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肺癌是全球癌癥致死的首位原因，而小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的15%，是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預(yù)后最差的亞型，其5年生存率僅為5%。與非小細(xì)胞肺癌形成鮮明對比，小細(xì)胞肺癌的治療手段單一，患者總生存率止步不前。分子表征與組學(xué)研究的不足極大限制了小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)和臨床進(jìn)展，迄今為止，僅有少量針對小細(xì)胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報道，又由于小細(xì)胞肺癌普遍存在TP53和RB1的失活突變，缺乏驅(qū)動突變，使得難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型。而蛋白質(zhì)作為生命功能的執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點，目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對小細(xì)胞肺癌進(jìn)行系統(tǒng)研究，因此，全面系統(tǒng)地表征小細(xì)胞肺癌的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，有利于深入理解小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制，對于實現(xiàn)更精準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌分子分型和個性化治療具有重要意義。 　　

該研究對小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進(jìn)行了蛋白基因組學(xué)（proteogenomics）分析，通過整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、磷酸化蛋白質(zhì)組等多維組學(xué)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)揭示了小細(xì)胞肺癌的分子特征，提出新的分子分型及其針對性的個體化治療策略，為深入理解小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機(jī)制和改善臨床治療策略奠定了堅實的基礎(chǔ)。 　　

研究人員通過對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督分析篩選預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)HMGB3的高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)，并通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得以驗證。生物學(xué)實驗表明，HMGB3可通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞連接 (cell-junction) 相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)小細(xì)胞肺癌的細(xì)胞遷移。 　　

其次，研究人員系統(tǒng)分析了小細(xì)胞肺癌的免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)ZFHX3突變與免疫細(xì)胞浸潤水平升高密切相關(guān)。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的小細(xì)胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中，研究人員證實了ZFHX3突變患者呈現(xiàn)更好的治療響應(yīng)，提示ZFHX3突變或可作為小細(xì)胞肺癌免疫治療受益的生物標(biāo)志物。 　　

最后，研究人員利用多組學(xué)數(shù)據(jù)基于非負(fù)矩陣分解算法將小細(xì)胞肺癌分為四個亞型（nmf1-4），系統(tǒng)表征了各亞型獨特的分子特征并提出潛在治療策略。其中，nmf1為經(jīng)典亞型，表現(xiàn)為增殖快、E2F活性高、復(fù)制壓力高，提示可能受益于基于順鉑+依托泊苷的一線化療方案；nmf2亞型腫瘤表現(xiàn)出顯著升高的DLL3表達(dá)，提示可能受益于靶向DLL3的治療方案；nmf3亞型腫瘤在磷酸化蛋白質(zhì)組層面表現(xiàn)出受體酪氨酸激酶（RTK）通路的顯著激活，提示可能受益于靶向RTK的治療方案；nmf4亞型患者表現(xiàn)出特異性升高的MYC表達(dá)及MYC通路激活，提示可能受益于極光激酶（AURK）抑制劑。研究人員還建立了大規(guī)模的小細(xì)胞肺癌人源腫瘤異種移植（PDX）模型和細(xì)胞系移植瘤（CDX）模型，并對其進(jìn)行基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)整合分析，在進(jìn)行類似分子分型的基礎(chǔ)上驗證了基于臨床樣本分子分型的針對性治療策略。

圖：小細(xì)胞肺癌蛋白基因組學(xué)分析 　　

該研究是國際上首次大規(guī)模對小細(xì)胞肺癌臨床隊列開展蛋白質(zhì)組和磷酸化蛋白質(zhì)組表征，這些研究成果為小細(xì)胞肺癌的病理機(jī)制解析、預(yù)后檢測、分子分型及個性化治療提供了理論依據(jù)，同時產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)與臨床研究者提供支持，推動小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。 　　

近年來，周虎課題組通過開展合作，采用以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)技術(shù)，在臨床腫瘤蛋白質(zhì)組學(xué)研究等方面取得了一系列科研成果（Cell，2019；Cancer Cell，2022； National Science Review, 2023），為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和潛在精準(zhǔn)化靶向治療方案提供了理論基礎(chǔ)，為相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究提供了重要支持。 　　

張鵬教授、周虎研究員、季紅斌研究員和高大明研究員為該論文共同通訊作者。同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院/上海藥物所劉倩博士、上海市肺科醫(yī)院章靖博士、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心郭晨晨博士、博士研究生王夢成、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王晨飛教授為該論文共同第一作者。該工作得到了同濟(jì)大學(xué)博士研究生孫良棟、嚴(yán)以律，上海市肺科醫(yī)院張樂樂副研究員、美國國立癌癥研究院Henry Rodriguez博士、Ana I. Robles博士、華盛頓大學(xué)丁麗教授、美國貝勒醫(yī)學(xué)院章冰教授、約翰斯-霍普金斯大學(xué)張會教授、耶魯大學(xué)劉延盛教授的大力支持。該研究也是依托于上海藥物所公共技術(shù)中心的重大科研產(chǎn)出。研究獲得了國家自然科學(xué)基金委杰出青年科學(xué)基金項目、重大項目、科技部國家重點研發(fā)計劃、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項目、上海市市級科技重大專項、博士后科學(xué)基金等項目的資助。 　　

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01335-1

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