間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)是受體酪氨酸激酶的一種，在肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌以及其他癌癥等多種惡性腫瘤中觀察到c-Met失調(diào)。c-Met的過表達(dá)或突變導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?；钴S，促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移。c-Met/HGF軸在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用，因此是一個(gè)成熟的分子靶向治療靶點(diǎn)。然而，c-Met 表達(dá)在腫瘤間和腫瘤內(nèi)的高度異質(zhì)性為抗 MET 療法的臨床應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)，迫切需要開發(fā)一種替代工具來定量和無創(chuàng)地可視化全身 c-Met 表達(dá)。
研究人員在開發(fā)基于抗體、多肽、小分子等的新型c-Met靶向PET探針方面付出了很多努力，這些探針可以標(biāo)記具有不同半衰期的各種放射性核素，從[11C]-到[89Zr]，但是[18F]標(biāo)記的c-Met靶向性小分子化合物鮮有報(bào)道。[18F]是臨床PET顯像中最為常見的放射性核素，其半衰期較長（110分鐘），可通過回旋加速器大量生產(chǎn)并遠(yuǎn)距離運(yùn)輸，另外與其他正電子核素相比，[18F]的正電子能量較低，空間分辨率更高。
基于此，中國科學(xué)院上海藥物研究所分子影像中心程震課題組與上海交通大學(xué)藥學(xué)院張翱教授團(tuán)隊(duì)合作，于2023年11月9日在Eur J Nucl Med Mol Imaging發(fā)表了題為“Development of a novel [18F]-labeled small molecule probe for PET imaging of mesenchymal epithelial transition receptor expression”的研究論文。
首次報(bào)道了一種基于[18]F標(biāo)記的小分子奎寧化合物 PET 探針[18F]-AZC，該探針具有易于放射合成、體外和體內(nèi)穩(wěn)定性高、靶向親和力高、親脂性和腦轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)良好等特征，其中穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，探針在小鼠血清中孵育4小時(shí)后，90%±5.2%的探針保持完整。在靜脈注射1 h后，[18F]-AZC 在U87MG腫瘤中快速積聚，腫瘤顯像輪廓清晰，腫瘤與對側(cè)肌比良好。同時(shí)，[18F]-AZC在LNCaP或U87MG -sgRNA-Met腫瘤中的攝取明顯不高。而過量的非放射性[19F]-AZC、Crizonitib或Cabozantinib有效阻斷了U87MG腫瘤對探針的攝取。
本研究發(fā)現(xiàn)[18F]-AZC PET/CT圖像上的信號與膠質(zhì)瘤部位的c-Met表達(dá)呈正相關(guān)。[18F]-AZC PET/CT成像未來可作為臨床 c-Met 分子靶向治療的管理提供有效的方法，尤其是在受益人群篩選、評估c-Met在體表達(dá)的異質(zhì)性以及c-Met靶向癌癥治療療效預(yù)測方面具有重要價(jià)值。
武漢大學(xué)人民醫(yī)院教授卜麗紅和中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院副研究員馬曉偉為共同第一作者。中科院藥物研究所教授程震和上海交通大學(xué)藥學(xué)院教授張翱為共同通訊作者。
本研究受到國家自然科學(xué)基金、上海市科委、中國科學(xué)院基金等基金的經(jīng)費(fèi)支持。
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