RNA表觀遺傳學(xué)為基因表達(dá)調(diào)控提供了一個新的切入點，以RNA m6A甲基化修飾為代表開辟了RNA表觀遺傳的研究新方向。首個m6A去甲基化酶FTO的發(fā)現(xiàn)證實了m6A修飾的動態(tài)可逆性，成為推動m6A領(lǐng)域發(fā)展的標(biāo)志性事件。m6A修飾影響著RNA代謝的每個環(huán)節(jié)，在眾多生理病理過程中有著關(guān)鍵作用，包括癌癥的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸等。細(xì)胞內(nèi)m6A水平由甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3/14等，去甲基化酶FTO和ALKBH5，m6A甲基識別蛋白YTH等動態(tài)調(diào)節(jié)。相比于經(jīng)典的DNA和組蛋白表觀遺傳，RNA表觀遺傳學(xué)的生物學(xué)研究和藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)的轉(zhuǎn)化研究尚在初步階段。因此，開發(fā)靶向m6A修飾蛋白高效的化學(xué)探針，干預(yù)其生物學(xué)功能，對于深入探究m6A生物學(xué)機制及m6A修飾蛋白靶標(biāo)成藥性是十分有必要的。
2023年10月27日，中國科學(xué)院上海藥物研究所楊財廣團隊受邀在Accounts of Chemical Research期刊發(fā)表題為“Chemical Inhibitors Targeting the Oncogenic m6A Modifying Proteins”的綜述論文，系統(tǒng)總結(jié)了該團隊小分子干預(yù)去甲基化酶FTO調(diào)控mRNA上 m6A修飾的一系列工作，包括首個FTO抑制劑大黃酸rhein，首個選擇性抑制劑甲氯芬那酸MA，基于MA結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計的高效、高選擇性的FB23-2和Dac51等。
這些FTO抑制劑作為工具化合物已成功運用到m6A的生物學(xué)機制研究和靶向FTO抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)研究中，豐富了對RNA表觀遺傳調(diào)控的認(rèn)知。此外，該論文也對ALKBH5小分子抑制劑和METTL3小分子調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了簡單的綜述。最后，該論文對FTO抑制劑在藥物發(fā)現(xiàn)以及與傳統(tǒng)療法聯(lián)合用藥的前景進(jìn)行了展望。
上海藥物所黃悅副研究員和博士研究生夏聞陽為該論文第一作者，國科大杭州高等研究院楊財廣團隊董澤副研究員為該論文作者，楊財廣研究員為該論文通訊作者。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會等基金的資助。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.accounts.3c00451
化學(xué)干預(yù)靶向致癌m6A修飾蛋白
（供稿部門：楊財廣課題組）
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