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一．背景

同種異體植入性醫(yī)療器械是以同種來(lái)源組織為原料加工或組成的產(chǎn)品，例如同種異體骨、同種異體肌腱、生物羊膜等。同種異體骨具有與自體骨最為類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，經(jīng)凍干、輻照或化學(xué)處理后降低了免疫原性，同時(shí)又保有一定的生物學(xué)活性，植入后組織相容性良好，安全性高，臨床療效僅次于自體骨材料，具有其他人工合成材料無(wú)可比擬的優(yōu)越性，近年來(lái)該類(lèi)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)量逐漸增多。然而同種異體骨植入產(chǎn)品具有一定特殊的風(fēng)險(xiǎn)性，如病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)、免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)、安全有效風(fēng)險(xiǎn)等，并且存在倫理學(xué)問(wèn)題，對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)政策制定和企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)都是較大的挑戰(zhàn)。本研究整理了同種異體骨植入物在美國(guó)的監(jiān)管現(xiàn)狀，旨在探究該類(lèi)產(chǎn)品在國(guó)際領(lǐng)域的監(jiān)管思路。

二．美國(guó)的監(jiān)管法規(guī)

1984年，美國(guó)出現(xiàn)了第一例因人體組織移植而導(dǎo)致艾滋病病毒（HIV）感染的病例，引發(fā)美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC，Centers for Disease Control and Prevention）和美國(guó)食品及藥物管理局（FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration）的重視。對(duì)此，F(xiàn)DA表示亟需保護(hù)公眾健康，避免因移植帶有艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等傳染病病毒的組織而導(dǎo)致疾病傳播，并于1993年緊急發(fā)布且立即執(zhí)行一項(xiàng)臨時(shí)性條例，要求對(duì)用于移植的人體組織進(jìn)行供體篩查和特定傳染病檢測(cè)，并保留完整記錄[1]。1997年，F(xiàn)DA對(duì)其進(jìn)行說(shuō)明和修正，最終頒布了《美國(guó)聯(lián)邦法典》第21章第1270部分（21 CFR Part 1270），對(duì)人體組織移植進(jìn)行監(jiān)管[2]。同年FDA提出基于風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)監(jiān)管方法，涉及產(chǎn)品范圍更廣。在匯總公眾和利益相關(guān)者的反饋意見(jiàn)后，于2001年發(fā)布了《美國(guó)聯(lián)邦法典》第21章第1271部分（21 CFR Part 1271）。21 CFR Part 1270和21 CFR Part 1271法規(guī)、《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》（FD&C法案）和《公共健康服務(wù)法案》（PHS法案）共同組成了對(duì)人類(lèi)細(xì)胞、組織、由人類(lèi)細(xì)胞或組織組成的產(chǎn)品（HCT/Ps，human cells, tissues, and cellular and tissue-based products）的法律法規(guī)監(jiān)管框架。

三．美國(guó)對(duì)HCT/Ps產(chǎn)品的分類(lèi)管理

1.低風(fēng)險(xiǎn)HCT/Ps產(chǎn)品

FDA在21 CFR Part 1271法規(guī)中規(guī)定了HCT/Ps涵蓋的產(chǎn)品類(lèi)型，包括但不僅限于骨骼、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、來(lái)自外周血和臍帶血的造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞、經(jīng)過(guò)改造的自體軟骨細(xì)胞、人工合成基質(zhì)上的表皮細(xì)胞、精液或其他生殖組織[3]。依據(jù)該法規(guī)第10小節(jié)以及2020年FDA補(bǔ)充發(fā)布的《HCT/Ps的監(jiān)管考慮：最低限度處理和同源性使用》工作指南[4]，當(dāng)HCT/Ps產(chǎn)品完全符合以下四項(xiàng)要求時(shí)：（1）最低限度處理，即不改變結(jié)構(gòu)性組織的原始特性，不改變細(xì)胞或非結(jié)構(gòu)性組織的生物學(xué)特性；（2）僅供同源性使用，即在受體中具有與供體相同的基本功能；（3）不與其他產(chǎn)品組合使用；（4）不具有全身性作用，其主要功能不依賴(lài)于活細(xì)胞的代謝活動(dòng)，則該產(chǎn)品將認(rèn)為是低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，由FDA下設(shè)的生物制品審評(píng)與研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）管理，僅受PHS法案第361章的監(jiān)管。這類(lèi)產(chǎn)品的來(lái)源和風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)可控，制備過(guò)程對(duì)產(chǎn)品本身特性無(wú)較大影響，監(jiān)管的主要目的是防止傳染病在供體和受體間的傳播。因此這類(lèi)低風(fēng)險(xiǎn)HCT/Ps產(chǎn)品無(wú)需經(jīng)過(guò)上市前審批，生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)該產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)僅需每年在FDA注冊(cè)，并提供相關(guān)所有HCT/Ps產(chǎn)品信息即可。機(jī)構(gòu)職能涉及人體細(xì)胞或組織的回收、篩查、處理、儲(chǔ)存、標(biāo)簽、包裝和銷(xiāo)售，以及細(xì)胞或組織供體的篩選和測(cè)試。

2.高風(fēng)險(xiǎn)HCT/Ps產(chǎn)品

不能完全滿(mǎn)足上述四項(xiàng)要求的HCT/Ps產(chǎn)品屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，依其產(chǎn)品特性可歸類(lèi)為藥品、器械和/或生物制品，除了受21 CFR Part 1271法規(guī)約束外，還受PHS法案第351章、FD&C法案及相關(guān)規(guī)定的監(jiān)管，需要FDA批準(zhǔn)方可用于臨床試驗(yàn)，并在驗(yàn)證其安全有效性后方可上市銷(xiāo)售。FDA在2015年發(fā)布的合規(guī)計(jì)劃指導(dǎo)手冊(cè)（Compliance Program Guidance Manual）中指出[5]，高風(fēng)險(xiǎn)HCT/Ps產(chǎn)品中：

（1）用于人類(lèi)細(xì)胞治療和基因治療的產(chǎn)品，如經(jīng)培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞、經(jīng)培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞、用于免疫療法的淋巴細(xì)胞、基因治療產(chǎn)品、人類(lèi)克隆產(chǎn)品、用于基因治療的人類(lèi)細(xì)胞遺傳物質(zhì)、非親屬的同種異體造血干細(xì)胞、非親屬供體淋巴細(xì)胞輸注產(chǎn)品，受生物制品審評(píng)與研究中心（CBER）監(jiān)管；

（2）由人體組織構(gòu)成的器械產(chǎn)品，如角膜透鏡、儲(chǔ)存的臍帶靜脈植入物、人源性膠原蛋白、用于A(yíng)-V轉(zhuǎn)流的股靜脈，受FDA下設(shè)的醫(yī)療器械和輻射健康中心（CDRH，Center for Device and Radiological Health）監(jiān)管；

（3）對(duì)于組合產(chǎn)品，含有添加劑（甘油、透明質(zhì)酸鈉、硫酸鈣、明膠、膠原蛋白等）的脫礦骨產(chǎn)品，歸類(lèi)為器械；骨與肌腱組合使用的同種異體植入物，歸類(lèi)為器械；在合成膜上或與膠原共培養(yǎng)的細(xì)胞，可歸類(lèi)為器械或者生物制品。組合產(chǎn)品的監(jiān)管機(jī)構(gòu)選擇需結(jié)合其產(chǎn)品特征而定。

3.同種異體骨植入材料的監(jiān)管分類(lèi)

對(duì)于受CBER監(jiān)管的機(jī)構(gòu)及其產(chǎn)品，F(xiàn)DA的HCT/Ps官方數(shù)據(jù)庫(kù)（HCTERS，Human Cell And Tissue Establishment Registration）可查詢(xún)已授予認(rèn)證標(biāo)識(shí)（FEI，F(xiàn)DA Establishment Identifier）的機(jī)構(gòu)，且附對(duì)應(yīng)產(chǎn)品列表[6]。截止至2024年4月，有效注冊(cè)的機(jī)構(gòu)共有2331家，涉及“骨骼”產(chǎn)品的機(jī)構(gòu)共703家。例如美國(guó)著名的非營(yíng)利組織MTF Biologics，可查詢(xún)到的注冊(cè)于不同城市的機(jī)構(gòu)共有8家，機(jī)構(gòu)職能涉及篩查、儲(chǔ)存、銷(xiāo)售等，產(chǎn)品類(lèi)型涉及同種異體骨、生物羊膜、同種異體皮膚等。該機(jī)構(gòu)生產(chǎn)的同種異體骨移植產(chǎn)品AlloQuent?，保留原骨骼結(jié)構(gòu)特性，可用于頸椎前路手術(shù)、腰椎前路和后路手術(shù)；另一產(chǎn)品Trinity ELITE?，由松質(zhì)骨、脫礦皮質(zhì)骨和活細(xì)胞構(gòu)成，用于治療骨缺損疾病。

對(duì)于受CDRH監(jiān)管的機(jī)構(gòu)及其產(chǎn)品， FDA的醫(yī)療器械上市前通知即510(k)數(shù)據(jù)庫(kù)，可查詢(xún)歸屬于醫(yī)療器械的產(chǎn)品上市情況[7]。根據(jù)上述分類(lèi)，含有添加劑的脫礦骨產(chǎn)品歸類(lèi)為器械。設(shè)置器械名稱(chēng)為脫礦骨（“DBM”或“Demineralized Bone Matrix”），分組為骨科或齒科（“Orthopedic”或“Dental”），截止至2024年4月共檢索到44條的510(k)號(hào)碼，且產(chǎn)品在美國(guó)均屬于II類(lèi)醫(yī)療器械。例如Medtronic公司所生產(chǎn)的ProgenixTM DBM Putty，由DBM、牛膠原蛋白和海藻酸鈉組成，歸屬骨科器械的產(chǎn)品（K060794）可用于非承重性骨缺損的填充；歸屬于口腔科器械的產(chǎn)品（K080462）可用于牙槽骨及頜面部骨缺損的填充修復(fù)。再比如Nanotherapeutics公司所生產(chǎn)的NanoFUSE? DBM（K142104），由DBM、人工合成生物活性玻璃和豬明膠組成，可用于常規(guī)的骨缺損填充，也可與自體骨移植物結(jié)合作為脊柱后外側(cè)的骨移植物擴(kuò)展器使用。

四．同種異體骨相關(guān)不良事件

自1985年最后一例因骨移植導(dǎo)致HIV感染的病例報(bào)道后，美國(guó)境內(nèi)再未報(bào)道過(guò)有明顯證據(jù)的艾滋病或肝炎的傳播[8]。然而在2021年，美國(guó)全境內(nèi)多處爆發(fā)因結(jié)核分枝桿菌（Mtb，M. tuberculosis）引發(fā)的結(jié)核病，發(fā)病率和死亡率均高，調(diào)查發(fā)現(xiàn)該疫情與某公司的某一批次含有活細(xì)胞的同種異體骨植入產(chǎn)品有關(guān)[9]。該批次產(chǎn)品來(lái)自一位已故的80歲男性捐贈(zèng)者，生前未檢測(cè)出結(jié)核病，無(wú)相關(guān)臨床癥狀或體征。其捐贈(zèng)的骨骼加工成154個(gè)單元后分發(fā)至美國(guó)20個(gè)不同的州省，共有113名受試者植入136個(gè)單元，其中有8人在接收到結(jié)核病疫情通知前后死亡，有87名受試者確診患結(jié)核病。在召回的8個(gè)未使用單元中均檢測(cè)到了Mtb，且與確診受試者體內(nèi)Mtb的基因一致性超過(guò)99.99%。

2023年，美國(guó)又第二次出現(xiàn)與2021年極為相似的結(jié)核病疫情[10]。7月，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）收到報(bào)告稱(chēng)兩名來(lái)自不同州省的患者，在接受脊柱外科手術(shù)后被診斷患有肺結(jié)核。該手術(shù)使用了的帶有活細(xì)胞的同種異體骨產(chǎn)品，捐贈(zèng)者死于肺炎和敗血癥，無(wú)任何結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)因素記錄。CDC與FDA緊急組織調(diào)查，確認(rèn)植入該批產(chǎn)品的36名受試者中，共5人經(jīng)實(shí)驗(yàn)室診斷確診結(jié)核病，至少有10名其他受試者的臨床體征或癥狀與結(jié)核病相符，最初報(bào)告患病的2人因結(jié)核病死亡。召回的未使用單元與受試者體內(nèi)Mtb的基因高度一致，證實(shí)了同種異體骨產(chǎn)品為傳播源。

目前FDA現(xiàn)行法規(guī)不要求對(duì)器官或組織的捐贈(zèng)者進(jìn)行結(jié)核病檢查結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，也通常不對(duì)Mtb進(jìn)行檢測(cè)。CDC和FDA對(duì)兩次疫情高度重視，迫切表示需改進(jìn)供體篩查和基于培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，降低因同種異體植入物導(dǎo)致的結(jié)核病傳播風(fēng)險(xiǎn)。FDA表示目前正在評(píng)估這一風(fēng)險(xiǎn)，制定適當(dāng)?shù)木徑獠呗院蜋z測(cè)方案。