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骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種累及關(guān)節(jié)軟骨、滑膜和軟骨下骨的慢性全關(guān)節(jié)疾病，關(guān)節(jié)軟骨退變是OA的主要病理特征。流行病學(xué)研究表明，全球OA患病率從1990年的4.71%上升到2019年的6.85%，患者人數(shù)增加了113.25%。中國(guó)OA患病率從1990年的4.53%上升到2019年的6.94%，患者人數(shù)顯著增加了156.58%。在患病率方面，中國(guó)OA的發(fā)病率在近30年快速上升。

據(jù)估計(jì)，全球有超過3億人患有OA，每年造成約3000億美元的醫(yī)療費(fèi)用和收入損失。隨著人口老齡化和肥胖問題的加劇，OA的發(fā)病率和致殘率逐年上升，已成為全球面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一。由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制了解不足，目前仍缺乏針對(duì)性的OA治療。因此，迫切需要探索OA病理的分子機(jī)制并確定對(duì)抗這種毀滅性疾病的靶點(diǎn)。

OA的危險(xiǎn)因素包括但不限于衰老、關(guān)節(jié)損傷、肥胖和遺傳。其中，機(jī)械應(yīng)力異常是OA患者關(guān)節(jié)軟骨損傷的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。關(guān)節(jié)軟骨具有承受和分散應(yīng)力的功能。正常的機(jī)械負(fù)荷對(duì)于維持關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)和功能非常重要，而異常的機(jī)械應(yīng)力會(huì)導(dǎo)致軟骨基質(zhì)代謝失衡，發(fā)生軟骨退變，從而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎損傷。軟骨細(xì)胞作為關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞類型，通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，從而調(diào)節(jié)軟骨代謝。

Piezo1是一種大的跨膜蛋白，在不同物種中高度保守。Piezo1是細(xì)胞感知和響應(yīng)機(jī)械刺激的關(guān)鍵分子。在應(yīng)力刺激下，Piezo1通過變形使Ca2+流入細(xì)胞，進(jìn)而將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為生化和生物信號(hào)。最近，來自不同群體的各種研究表明，Piezo1表達(dá)和激活的改變?cè)诠呛蛙浌羌膊≈械闹匾饔?。異常?yīng)力激活Piezo1導(dǎo)致軟骨細(xì)胞活性降低或死亡，與軟骨損傷密切相關(guān)。然而，Piezo1表達(dá)和激活的改變是否在OA發(fā)病機(jī)制中起作用仍不清楚。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.040 

近日，來自南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)贘 Adv Res雜志上發(fā)表了題為“Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin”的文章，該研究確定了Piezo1在促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生和進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，提供了一種骨關(guān)節(jié)炎潛在治療方法。

骨關(guān)節(jié)炎是一種毀滅性的全關(guān)節(jié)疾病，影響全球大量人口，目前尚無治愈方法;其機(jī)制仍不明確，異常機(jī)械應(yīng)力是骨性關(guān)節(jié)炎的主要病理因素。本研究旨在探討Piezo1活化對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響，探討Piezo1靶向骨性關(guān)節(jié)炎的治療方法。研究者測(cè)定了Piezo1在人OA軟骨和實(shí)驗(yàn)性O(shè)A小鼠中的表達(dá)水平，利用軟骨細(xì)胞中Piezo1基因缺失或關(guān)節(jié)內(nèi)注射Piezo1激活劑Yoda1的小鼠來確定對(duì)dmm誘導(dǎo)的OA進(jìn)展的影響。研究了青蒿素(一種有效的抗瘧藥物)對(duì)Piezo1活化、軟骨細(xì)胞代謝和OA病變的影響。

人和小鼠OA關(guān)節(jié)軟骨軟骨細(xì)胞中Piezo1表達(dá)上調(diào)

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.040

研究結(jié)果表明：在人OA和dmm誘導(dǎo)的小鼠OA軟骨中，Piezo1在關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的表達(dá)升高，軟骨細(xì)胞中的Piezo1缺失在很大程度上減弱了dmm誘導(dǎo)的oa樣表型。相反，關(guān)節(jié)內(nèi)注射Yoda1會(huì)加重小鼠膝關(guān)節(jié)OA病變。PIEZO1激活增加，而PIEZO1 siRNA敲低降低，RUNX2和分解代謝酶MMP13和ADAMTS5在原代人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中以PI3K-AKT依賴的方式表達(dá)。

研究者已經(jīng)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)支持ART是一種新型有效的Piezo1激活抑制劑，用于原發(fā)性O(shè)A-HACs和所有被檢測(cè)的細(xì)胞系，包括人內(nèi)皮HUVEC細(xì)胞、ATDC5軟骨細(xì)胞樣細(xì)胞和MLO-Y4骨細(xì)胞樣細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，ART可降低yoda1誘導(dǎo)的OA- hacs中OA相關(guān)基因及p-PI3K和p-AKT蛋白水平的升高，減輕dmm誘導(dǎo)的小鼠OA病變。

Piezo1活化加速骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展及青蒿素的靶向治療效果

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.09.040  

綜上所述，本研究者證明了Piezo1在人OA關(guān)節(jié)軟骨的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中高度表達(dá)，在成年小鼠中，刪除軟骨細(xì)胞中Piezo1的表達(dá)可減輕OA損傷，而激活Piezo1可加重OA損傷。研究者進(jìn)一步證明青蒿素(ART)，一種有效的抗瘧疾藥物，抑制Piezo1的激活和小鼠OA的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

Donghao Gan et al. Piezo1 activation accelerates osteoarthritis progression and the targeted therapy effect of artemisinin. J Adv Res. 2024 Aug:62:105-117. doi: 10.1016/j.jare.2023.09.040.