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動(dòng)物種屬的選擇

我們開始設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，可能很多人都會(huì)有這樣的疑問：在進(jìn)行研究過程中我們究竟該如何選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬呢？借此，今天主要從常見動(dòng)物類型、毒理學(xué)評(píng)估、藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、毒代動(dòng)力學(xué)（TK）和藥理學(xué)這幾個(gè)方面逐一進(jìn)行說明。

二、毒理學(xué)評(píng)估

對(duì)于臨床前候選藥物的安全性評(píng)估，主要包括嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物在服用不同劑量藥物后的毒理學(xué)評(píng)估。這個(gè)階段的目的是確定系統(tǒng)和局部暴露，探索劑量與暴露的相關(guān)性。通過單個(gè)和多個(gè)遞增劑量的研究，可以評(píng)估藥物在體內(nèi)的蓄積、誘導(dǎo)和毒性。

不同品系的小鼠（C57BL、BALB/c、KM和ICR等）、大鼠（如SD、Wistar和Fischer等）都可以在該研究中使用。Beagle犬通常用于非嚙齒類實(shí)驗(yàn)。非人類靈長類動(dòng)物，如獼猴、恒河猴或狨猴也會(huì)被用到。其中，非人類靈長類動(dòng)物常用來評(píng)估大分子藥物的免疫原性，當(dāng)狗的藥物代謝特征明顯不同于人類時(shí)也會(huì)使用它們。如藥物代謝酶如乙醛氧化酶，在物種間可能有明顯的差異，為了確保所有代謝產(chǎn)物安全性的良好覆蓋，我們可以選擇與人類代謝特征相近的動(dòng)物。因?yàn)椴煌锓N的代謝特征不同時(shí)，代謝介導(dǎo)的毒性可導(dǎo)致一個(gè)物種相對(duì)于其他物種對(duì)藥物更敏感。

三、藥理學(xué)或藥效學(xué)研究

對(duì)于基因治療藥物、抗體藥物、細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)類藥物及化學(xué)藥物在體內(nèi)有效性的評(píng)價(jià)，涉及到的動(dòng)物主要為正常動(dòng)物或病理模型動(dòng)物。其中，選擇模型動(dòng)物的依據(jù)也是基于受試藥物在臨床上的適應(yīng)癥，同時(shí)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅仨毮芊从乘幚碜饔玫谋举|(zhì)，如果有些新藥確實(shí)無法滿足上述動(dòng)物模型要求，應(yīng)該充分說明改用其它模型的理由。常見動(dòng)物模型如下表所示。

總之，不同動(dòng)物模型對(duì)藥效評(píng)選的不同結(jié)果給新藥評(píng)價(jià)工作帶來不小的困難。而對(duì)于仿制藥品的藥效評(píng)價(jià)更多是基于原研或參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或/并以原研作為對(duì)照，藥效評(píng)價(jià)相對(duì)較易。動(dòng)物模型應(yīng)根據(jù)人體發(fā)病機(jī)制來建立，一定要在體內(nèi)和體外、動(dòng)物和人體的各方面效應(yīng)之間不斷驗(yàn)證。一個(gè)藥效評(píng)價(jià)往往需要幾個(gè)模型，且在評(píng)價(jià)工作的不同階段反復(fù)進(jìn)行，切忌單憑個(gè)別動(dòng)物指標(biāo)就做出是與否的結(jié)論。

動(dòng)物給藥方式的選擇

動(dòng)物給藥方式有很多，我們一般選擇與臨床給藥方式一致，有些情況下可以選擇與臨床給藥接近的方式。根據(jù)EFPIA（歐洲聯(lián)盟歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)）和ECVAM（歐洲替代方法驗(yàn)證中心）在2001年聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于動(dòng)物給藥和最大體積的指導(dǎo)原則，其為我們提供了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)以及最大限度保護(hù)動(dòng)物的權(quán)益。實(shí)驗(yàn)室常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物給藥途徑及給藥體積，如下表所示。

值得注意的是：我們?cè)趯?shí)際給藥的過程中應(yīng)該充分保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，應(yīng)對(duì)給藥前的受試藥物進(jìn)行劑量確證。常用HPLC或LC/MS等方法進(jìn)行定量，計(jì)算出實(shí)際給藥前的藥物劑量。同時(shí)，需注意取樣方式，受試藥物在助溶/助懸劑中的狀態(tài)（如溶液、混懸液等）以及藥物制劑的類型（如口服片劑/溶液、凍干粉劑等）而定，因?yàn)檫@些特性直接決定了劑量配制和給藥過程的準(zhǔn)確性。提前充分的了解，可有助于減少動(dòng)物給藥操作過程中帶來的人為誤差。