關(guān)節(jié)炎在人體各個關(guān)節(jié)部位均會出現(xiàn)，嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量。踝關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)炎的一種表現(xiàn)，它通常是由創(chuàng)傷、骨折、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等疾病引起的。踝關(guān)節(jié)炎的癥狀包括踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限等，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，盡管踝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）的患病率較低，但它是一種疼痛的關(guān)節(jié)疾病，與髖關(guān)節(jié)病、終末期腎病或充血性心力衰竭一樣影響患者的生活質(zhì)量。由于運(yùn)動損傷和老年人數(shù)量的增加，踝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率不斷增加。而對于踝關(guān)節(jié)炎的治療措施上尚無理想且有效的手段，雖然當(dāng)前全關(guān)節(jié)置換術(shù)已成為嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎患者最標(biāo)準(zhǔn)和最優(yōu)秀的治療方法，但全踝關(guān)節(jié)置換術(shù)的結(jié)果仍不理想。隨著植入物的改良,全關(guān)節(jié)置換術(shù)對關(guān)節(jié)炎患者的治愈率大大提高，但全踝關(guān)節(jié)置換術(shù)的治愈率仍低于膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。其次，關(guān)節(jié)固定術(shù)也是治療嚴(yán)重踝關(guān)節(jié)OA的常用方法，但治療后其有限的活動范圍是不可避免的。為了解決這些問題，首先要闡明踝關(guān)節(jié)OA的病理生理學(xué)的特性。因此建立理想的動物模型來模擬踝關(guān)節(jié)炎的病理生理變化過程是一個非常關(guān)鍵的手段。本文綜述了目前踝關(guān)節(jié)炎動物模型的造模方法、適用范圍及優(yōu)缺點(diǎn)，從而為研究者在針對踝關(guān)節(jié)炎開展實(shí)驗(yàn)研究之前，能夠根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮托枨罂焖贉?zhǔn)確地選擇最合適、最理想的動物模型，為相關(guān)研究提供動物模型的基礎(chǔ)，從而在踝關(guān)節(jié)炎的研究領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)新的突破。
創(chuàng)傷型踝關(guān)節(jié)炎模型
創(chuàng)傷性踝關(guān)節(jié)炎是由創(chuàng)傷引起的以踝關(guān)節(jié)軟骨的退化變性和繼發(fā)的軟骨增生、骨化為主要病理變化，以踝關(guān)節(jié)疼痛、活動功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病。創(chuàng)傷型踝關(guān)節(jié)炎模型主要通過手術(shù)法建立踝關(guān)節(jié)不穩(wěn)，從而形成踝關(guān)節(jié)炎，主要方法包括橫斷周圍韌帶法、關(guān)節(jié)軟骨缺損法、脛骨遠(yuǎn)端骨折法等。該方法適用于模擬臨床中由于外界高能創(chuàng)傷所引起的踝關(guān)節(jié)周圍生物力學(xué)環(huán)境改變，關(guān)節(jié)間不穩(wěn)所導(dǎo)致的踝關(guān)節(jié)炎。
橫斷韌帶法
橫斷韌帶法主要是通過對實(shí)驗(yàn)動物踝關(guān)節(jié)炎周圍的韌帶進(jìn)行橫斷，從而造成踝關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定，最終形成踝關(guān)節(jié)炎。利用橫斷韌帶法形成小鼠踝關(guān)節(jié)炎模型，目的是測量單次手術(shù)誘發(fā)小鼠踝關(guān)節(jié)扭傷后的膝關(guān)節(jié)間隙，實(shí)驗(yàn)分組為切斷跟腓韌帶組、切斷距腓前韌帶組以及假手術(shù)組，手術(shù)組均出現(xiàn)不同程度的踝關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，說明其利用橫斷韌帶法形成小鼠踝關(guān)節(jié)炎模型成功。通過小鼠模型探討手術(shù)性踝關(guān)節(jié)不穩(wěn)定與創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎（PTOA）之間的關(guān)系，利用橫斷韌帶法形成小鼠踝關(guān)節(jié)炎模型，實(shí)驗(yàn)中將小鼠分為兩組，進(jìn)行韌帶切除術(shù)。在CFL-ATFL組，前距腓韌帶（ATFL）和跟腓韌帶（CFL）都被切斷，而在CFL組，只有CFL被切除。手術(shù)組均出現(xiàn)不同程度的踝關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，參照OARSI評分標(biāo)準(zhǔn)對實(shí)驗(yàn)中骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評分，CFL-ATFL組的OARSI評分（16.70±2.18）遠(yuǎn)高于CFL組（5.10±0.96），說明造模成功。
關(guān)節(jié)軟骨缺損法
關(guān)節(jié)軟骨缺損法主要是將實(shí)驗(yàn)動物的踝關(guān)節(jié)周圍軟骨人為造成缺損，從而形成創(chuàng)傷性踝關(guān)節(jié)炎后期的軟骨缺損的表現(xiàn)。采用劃痕法建立了兔踝關(guān)節(jié)炎模型，建模方法為采用銳器于脛骨遠(yuǎn)端負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)軟骨處進(jìn)行刻痕?？毯凵疃炔怀^軟骨全層，手術(shù)結(jié)束后將肢體固定，迫使手術(shù)肢體負(fù)重，術(shù)后第2天開始，每天驅(qū)趕動物活動30 min，參照Mankin評分標(biāo)準(zhǔn)對實(shí)驗(yàn)中骨關(guān)節(jié)炎評分及軟骨缺損程度進(jìn)行評分，5周后，觀察到兔踝關(guān)節(jié)軟骨失去光澤，關(guān)節(jié)滑膜、關(guān)節(jié)囊呈現(xiàn)不同程度增生與粘連，說明關(guān)節(jié)軟骨缺損法可以形成創(chuàng)傷性踝關(guān)節(jié)炎。檢查膝關(guān)節(jié)與踝關(guān)節(jié)之間的形態(tài)學(xué)差異是否影響鉆孔治療兔骨軟骨缺損的結(jié)果，利用鉆孔法建立了兔踝關(guān)節(jié)炎模型，手術(shù)后4、8和12周，用過量的戊巴比妥鈉處死動物，從肌肉中解剖出膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)，隨后進(jìn)行影像學(xué)、組織學(xué)等檢查，其參照的是Pineda組織學(xué)評分。實(shí)驗(yàn)說明利用鉆孔法建立兔踝關(guān)節(jié)炎模型成功。
脛骨遠(yuǎn)端骨折法
脛骨遠(yuǎn)端骨折法是將實(shí)驗(yàn)動物的脛骨遠(yuǎn)端人為造成骨折，此方法也是為造成踝關(guān)節(jié)的不穩(wěn)以及血供受阻，從而形成踝關(guān)節(jié)炎。將SD大鼠隨機(jī)分為右踝關(guān)節(jié)骨折脫位立即復(fù)位組和右踝踝關(guān)節(jié)骨折組，X線片顯示所有骨折均在術(shù)后8周愈合。組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，兩組動物OA軟骨均出現(xiàn)可重復(fù)的、輕至中等程度的骨性軟骨損傷。為了探究合適的踝關(guān)節(jié)OA動物骨折模型，將大鼠分為骨折脫位組及單純骨折組，利用脛骨遠(yuǎn)端骨折法形成踝關(guān)節(jié)OA，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，兩種方法均可成功誘導(dǎo)大鼠踝關(guān)節(jié)OA，通過比較兩組的改良OARSI評分認(rèn)為兩種方法效果相似，對今后踝關(guān)節(jié)OA的診斷治療有重大意義。
類風(fēng)濕型踝關(guān)節(jié)炎模型
風(fēng)濕型踝關(guān)節(jié)炎模型主要是通過向關(guān)節(jié)腔或者其他部位注射藥物，從而形成類風(fēng)濕性的踝關(guān)節(jié)炎。該模型主要適用于模擬臨床中類風(fēng)濕因素引起的踝關(guān)節(jié)炎，優(yōu)點(diǎn)是對動物的創(chuàng)傷小，成模率高，可重復(fù)性和一致性較好，缺點(diǎn)是應(yīng)用范圍不夠廣泛。采用雌性BALB/c小鼠進(jìn)行造模，建模方法為每3周給小鼠腹腔注射人軟骨聚集糖溶于溴化輔助劑中，最后一次注射后每天檢查小鼠的四肢是否出現(xiàn)炎癥癥狀。結(jié)果顯示90%的小鼠在第3次注射后7～14 d發(fā)生關(guān)節(jié)炎，具體表現(xiàn)為踝關(guān)節(jié)腫脹和紅斑，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。利用含有滅活的結(jié)核分枝桿菌的完全弗氏佐劑，在小鼠尾部注射誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，評估膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎動物模型是否也發(fā)展出類風(fēng)濕性惡病質(zhì)的臨床和功能特征，其參照OARSI評分標(biāo)準(zhǔn)對實(shí)驗(yàn)中骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行評分，造模一段時間后，小鼠踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)水腫或者紅斑。
痛風(fēng)型踝關(guān)節(jié)炎模型
痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎是由尿酸單鈉（MSU）在關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織中的晶體積累引起的，可引起嚴(yán)重的疼痛，影響患者的生活質(zhì)量。痛風(fēng)型踝關(guān)節(jié)炎模型主要造模方法是通過向踝關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍組織中注射MSU，從而建立痛風(fēng)型踝關(guān)節(jié)炎模型。通過向雄性小鼠脛-跗關(guān)節(jié)（踝關(guān)節(jié)）內(nèi)注射MSU晶體0.5 mg，注射后2 h，踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯腫脹和機(jī)械痛覺，證明模型建立成功。通過對小鼠腳墊和踝關(guān)節(jié)滑膜間隙注射MSU晶體誘發(fā)的急性痛風(fēng)模型探討天然化合物姜黃素對MSU晶體刺激炎癥反應(yīng)的影響，注射后踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯腫脹。
總結(jié)與展望
踝關(guān)節(jié)炎由于發(fā)病率低于膝關(guān)節(jié)炎，所以被大眾忽略，但是該疾病的預(yù)后也不是十分理想，會對患者的身體及活動造成持久損害。目前，踝關(guān)節(jié)炎的動物模型可根據(jù)病因?qū)⑵浞譃閯?chuàng)傷型和類風(fēng)濕型兩大類。創(chuàng)傷型踝關(guān)節(jié)炎模型主要模擬臨床中由于外界創(chuàng)傷后所導(dǎo)致的踝關(guān)節(jié)炎，臨床中最為常見。類風(fēng)濕型踝關(guān)節(jié)炎模型主要模擬臨床中類風(fēng)濕所導(dǎo)致的踝關(guān)節(jié)炎。因此，利用實(shí)驗(yàn)動物建立理想的動物模型對其發(fā)病機(jī)制和治療措施進(jìn)行深入研究十分必要。
Source: 中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志. 2024, 30 (03)，踝關(guān)節(jié)炎動物模型的制備現(xiàn)狀及特點(diǎn)
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