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Nature?Communications發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所朱冰研究組的論文，題為Pramel15 facilitates zygotic nuclear DNMT1 degradation and DNA demethylation 的研究工作。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠母源蛋白Pramel15能夠通過降解受精卵細(xì)胞核中的DNMT1，控制細(xì)胞核中DNMT1蛋白水平，首次揭示了早期胚胎細(xì)胞核中存在著依賴于蛋白酶體的DNMT1調(diào)控機(jī)制，幫助受精后合子DNA去甲基化。

該研究團(tuán)隊(duì)在前期研究中從小鼠卵細(xì)胞的cDNA文庫(kù)中篩選鑒定到一個(gè)新型的DNA甲基化調(diào)控基因Pramel15。在體細(xì)胞中過表達(dá)Pramel15會(huì)通過降解DNMT1干擾DNA甲基化在DNA復(fù)制過程中的維持。在HEK293和小鼠ES細(xì)胞中的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pramel15作為Cullin5 E3泛素連接酶復(fù)合體中的底物識(shí)別亞基，通過泛素化-蛋白酶體途徑降解DNMT1。值得注意的是，在Cullin5敲除細(xì)胞中，Pramel15仍能利用其他的Cullin復(fù)合物降解DNMT1，體現(xiàn)了其降解DNMT1能力的穩(wěn)健性。

為了深入理解Pramel15在早期胚胎發(fā)育過程中的作用，研究者構(gòu)建了Pramel15敲除小鼠。通過對(duì)Pramel15缺失的卵細(xì)胞和早期胚胎進(jìn)行DNMT1免疫熒光染色和定量分析，研究者發(fā)現(xiàn)受精卵細(xì)胞核中的DNMT1蛋白水平上升。并且在用蛋白酶體抑制劑MG132和Cullin泛素化酶復(fù)合體抑制劑MLN4924處理過的受精卵中可以觀察到相近程度的DNMT1上升，而對(duì)Pramel15缺失的受精卵處理后細(xì)胞核中的DNMT1水平不會(huì)進(jìn)一步上升。說明在受精卵中存在著主要通過Pramel15介導(dǎo)的DNMT1蛋白酶體降解途徑。進(jìn)一步對(duì)卵細(xì)胞、受精卵及二細(xì)胞胚胎進(jìn)行全基因組DNA甲基化測(cè)序（WGBS）發(fā)現(xiàn)，Pramel15缺失會(huì)引起全基因組范圍DNA甲基化的隨機(jī)性上升。綜上所述，Pramel15可以調(diào)節(jié)受精卵DNA復(fù)制過程中細(xì)胞核內(nèi)DNMT1的水平，從而幫助早期胚胎中的DNA甲基化重編程。

近期有國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究組發(fā)表了關(guān)于DNMT1和UHRF1在卵細(xì)胞和早期胚胎中細(xì)胞質(zhì)滯留機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)SCMC相關(guān)蛋白NLRP14和PADI6分別調(diào)控了UHRF1和DNMT1的細(xì)胞質(zhì)定位。本研究表明，在早期胚胎發(fā)育過程中，除了將DNMT1和UHRF1轉(zhuǎn)運(yùn)并限制在細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞核中還存在著Pramel15介導(dǎo)的DNMT1蛋白水平控制機(jī)制，對(duì)DNA甲基化重編程效率進(jìn)行調(diào)控。這一發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了早期胚胎中DNA甲基化重編程調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性，也為提高誘導(dǎo)細(xì)胞重編程效率等提供了啟發(fā)。

模式圖(Credit: Nature Communications)