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8月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所晁彥杰研究組的研究論文：RNA interactome of hypervirulent Klebsiella pneumoniae?reveals a small RNA inhibitor of capsular mucoviscosity and virulence。該研究聚焦于高毒力高耐藥超級(jí)細(xì)菌的致病機(jī)制，利用自主研發(fā)的微生物活細(xì)胞RNA-RNA互作組研究技術(shù)（iRIL-seq），揭示了高毒力肺炎克雷伯菌的非編碼RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖譜，發(fā)現(xiàn)非編碼小RNA通過靶向一個(gè)新型毒力因子從而有效抑制超級(jí)細(xì)菌感染與疾病發(fā)生。

高毒力肺炎克雷伯菌可在健康人體中引起嚴(yán)重感染，導(dǎo)致肺炎、肝膿腫、腦膜炎、膿毒癥等多種疾病，病情發(fā)展迅速、傳播快、病死率高，已在全球16個(gè)不同國家報(bào)告發(fā)現(xiàn)，具有潛在大流行的風(fēng)險(xiǎn)，被世界衛(wèi)生組織列為急需控制的優(yōu)先病原體。這種新型超級(jí)肺炎細(xì)菌致病機(jī)制不明，缺乏明確的蛋白質(zhì)毒力因子，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵致病因子是細(xì)菌表面的高黏性莢膜多糖，幫助該菌逃逸宿主免疫系統(tǒng)的識(shí)別與清除，實(shí)現(xiàn)多組織器官的入侵與復(fù)制。因此，了解莢膜多糖的合成如何調(diào)控，以及高黏性如何產(chǎn)生，是闡明高毒力肺炎克雷伯菌致病機(jī)理的關(guān)鍵。非編碼小RNA是原核病原微生物中數(shù)量最多的一類轉(zhuǎn)錄后調(diào)控因子，通過與靶標(biāo)mRNA進(jìn)行直接互作配對(duì)，調(diào)節(jié)靶標(biāo)mRNA的翻譯或降解過程，在細(xì)菌毒力、抗生素耐藥、營養(yǎng)代謝、壓力應(yīng)激、生物膜合成、群體感應(yīng)等許多生物學(xué)過程中發(fā)揮重要的作用。該研究利用一項(xiàng)近期自主開發(fā)的微生物活細(xì)胞RNA-RNA互作組學(xué)研究技術(shù)iRIL-seq (Nat. Commun，2023,14:8106)，全面建立了高毒力肺炎克雷伯菌中的RNA-RNA互作網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)非編碼小RNA調(diào)控莢膜多糖合成相關(guān)基因表達(dá)與莢膜黏性的直接證據(jù)。

圖1. RNA-RNA互作組揭示高毒力肺炎克雷伯菌中莢膜多糖基因的RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

基于RNA-RNA互作組數(shù)據(jù)，研究人員篩選測試了20多個(gè)非編碼小RNA，發(fā)現(xiàn)ArcZ對(duì)莢膜黏性具有最強(qiáng)烈的抑制作用，能夠顯著抑制高毒力肺炎克雷伯菌感染小鼠致病。ArcZ的抑制作用高度保守，不受菌株基因型與莢膜型的影響，在高毒力且高耐藥臨床菌株中仍有顯著效果，表明ArcZ是一種具有臨床治療潛力的強(qiáng)效RNA抑制劑。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了激活A(yù)rcZ轉(zhuǎn)錄表達(dá)的碳源代謝信號(hào)與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子CRP；鑒定了ArcZ調(diào)控的下游靶標(biāo)基因mlaA和fbp，分別編碼了外膜磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MlaA和果糖磷酸酶Fbp，證明ArcZ利用RNA-RNA堿基互作機(jī)制在轉(zhuǎn)錄后水平抑制mlaA與fbp?mRNA的翻譯表達(dá)，揭示了一個(gè)全新的CRP-ArcZ-MlaA高黏性莢膜調(diào)控通路。

圖2. 高毒力肺炎克雷伯菌非編碼小RNA ArcZ抑制毒力莢膜黏性的分子機(jī)制

外膜磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MlaA不直接參與莢膜多糖的合成，該研究進(jìn)一步闡明了MlaA調(diào)控高黏性的分子機(jī)制。通過對(duì)mlaA基因進(jìn)行敲除、基因組回補(bǔ)、蛋白關(guān)鍵位點(diǎn)突變等深入分析，意外發(fā)現(xiàn)MlaA蛋白及其介導(dǎo)的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)活性對(duì)莢膜高黏性和致病性都至關(guān)重要，是一個(gè)尚未被報(bào)道的新型毒力因子。缺失MlaA不僅導(dǎo)致高毒力肺炎克雷伯菌莢膜黏性顯著降低，而且造成細(xì)菌毒力大幅下降，喪失感染小鼠的能力。因此，該研究不僅揭示了一個(gè)高毒力超級(jí)細(xì)菌感染致病的新型毒力機(jī)制，而且發(fā)現(xiàn)了靶向抑制該毒力機(jī)制的非編碼RNA分子，為開發(fā)新型抗感染藥物和超級(jí)細(xì)菌疫苗提供了新的思路與方向。

中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所晁彥杰研究員為該論文唯一通訊作者；晁彥杰研究組助理研究員吳可菁、博士研究生林星宇、碩士研究生陸雨潔為論文共同第一作者。該工作得到了北京大學(xué)第三醫(yī)院沈?qū)?、鄭佳佳的幫助；受到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院B類先導(dǎo)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等科研項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51213-z

研究組簡介：

微生物RNA系統(tǒng)生物學(xué)研究組（負(fù)責(zé)人：晁彥杰研究員）以人體重要病原菌和共生菌為研究對(duì)象（如腸道沙門菌、肺炎克雷伯菌等），利用獨(dú)特的高通量測序技術(shù)和功能基因組實(shí)驗(yàn)方法，鑒定新型的非編碼小RNA、RNA結(jié)合蛋白并解析其功能與機(jī)制，加深對(duì)微生物感染致病、耐藥持留、宿主互作和共生機(jī)制的認(rèn)識(shí)。課題組主持承擔(dān)多項(xiàng)國家級(jí)人才與科研項(xiàng)目，在Nature, Mol Cell, Nature Comm, EMBO J, EMBO Mol Medicine, Trends in Microbiol, Emerging Microb & Infections等國際期刊發(fā)表30多篇高水平論文，引用超過7000次，歡迎有志青年加入團(tuán)隊(duì)。