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炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease，IBD）是一種以慢性胃腸道炎癥為特征的復(fù)雜綜合征，是重大的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。IBD在發(fā)達(dá)國(guó)家尤其普遍，而近年來(lái)在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率也正在加速上升。
2023年2月27日，浙江大學(xué)陳燁、邵建忠和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院趙春華共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“A novel Trmt5-deficient zebrafish model with spontaneous inflammatory bowel disease-like phenotype”的研究論文，該研究構(gòu)建了一種全新的線粒體功能缺陷斑馬魚模型并呈現(xiàn)出自發(fā)性炎癥性腸病表型。
迄今為止，IBD的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)，大量的研究提示線粒體功能障礙與腸道炎癥密切相關(guān)，在一些IBD患者和動(dòng)物模型中均觀察到線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象。然而，大多數(shù)線粒體成份在IBD的病理生理過(guò)程中發(fā)揮的作用還是未知的，因此需要開(kāi)發(fā)新的動(dòng)物模型來(lái)揭示相關(guān)發(fā)病機(jī)制。
該研究團(tuán)隊(duì)在前期通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)TRMT5（tRNA methyltransferase 5，tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶5）在IBD患者的粘膜活檢組織中表達(dá)降低，推測(cè)其可能是一個(gè)IBD相關(guān)基因，但是在嚙齒類動(dòng)物模型中構(gòu)建trmt5敲除模型引起胚胎發(fā)育障礙進(jìn)而導(dǎo)致胚胎致死；隨后，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了trmt5敲除斑馬魚模型，得益于母源性表達(dá)，trmt5-/-斑馬魚在幼魚期得以正常發(fā)育存活，隨著母源性mRNA和蛋白質(zhì)漸漸耗盡，trmt5-/-斑馬魚逐漸出現(xiàn)病理變化：包括腸道長(zhǎng)度變短、腸上皮變薄、微絨毛變短、杯狀細(xì)胞減少、腸上皮細(xì)胞間緊密連接破壞、腸上皮細(xì)胞凋亡及腸道蠕動(dòng)能力下降等；轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明，在trmt5-/-斑馬魚中，腸道特異性基因表達(dá)下調(diào)、IBD易感基因表達(dá)失調(diào)，提示腸道缺陷的發(fā)生；此外，trmt5-/-突變體腸道中炎癥因子表達(dá)升高，中性粒細(xì)胞向腸上皮處浸潤(rùn)，表明腸道炎癥反應(yīng)激活；16s rRNA測(cè)序結(jié)果顯示trmt5-/-突變體腸道微生物種群發(fā)生改變，具有抑制炎癥作用的乳酸菌科相對(duì)豐度明顯減少，而在炎癥條件下過(guò)度生長(zhǎng)的腸桿菌科明顯增加。以上結(jié)果表明trmt5-/-突變體表現(xiàn)出炎癥性腸病樣表型，是一個(gè)新的自發(fā)性IBD模型。
圖1
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用多組學(xué)和分子生化實(shí)驗(yàn)對(duì)表型發(fā)生的分子機(jī)制進(jìn)行探討，并提出了IBD進(jìn)展的新模型：在母源性trmt5 mRNA 耗盡后，trmt5-/-突變體腸上皮細(xì)胞線粒體相關(guān)基因表達(dá)失調(diào)，進(jìn)而影響線粒體氧化還原過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加、腸上皮緊密連接減弱，引發(fā)腸道物理屏障破壞，繼而發(fā)生腸道菌群泄漏；同時(shí)，促炎因子表達(dá)增加，免疫細(xì)胞在腸道內(nèi)聚集，提示免疫屏障也受到破壞；然后，可能的后續(xù)反饋導(dǎo)致IBD病癥加重，最終導(dǎo)致trmt5-/-突變體死亡。此外，在該研究中團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)益生菌鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG, LGG）和線粒體抗氧化劑（MitoTempo）可以緩解trmt5突變體IBD樣表型表達(dá)。
圖2
綜上所述，該研究成功構(gòu)建了第一個(gè)Trmt5缺陷的脊椎動(dòng)物模型，可以用于相關(guān)IBD發(fā)病機(jī)制，以及作為開(kāi)發(fā)和評(píng)估潛在治療干預(yù)措施的平臺(tái)。此外，該研究還提示了關(guān)注線粒體功能障礙可能在IBD患者中具有廣泛的臨床轉(zhuǎn)化效用。
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后趙瓊和博士研究生常慧為共同第一作者，陳燁教授為論文通訊作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院趙春華教授和浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院邵建忠教授為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
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