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圖1 正常人和不同類型運(yùn)動(dòng)員心臟的區(qū)別[2]

也就是說運(yùn)動(dòng)員的心臟確實(shí)比正常人要大些。但是心肌肥大不是各類心血管疾病的前兆之一嗎？難道不會對運(yùn)動(dòng)員的健康產(chǎn)生影響？

原來，心肌肥大可分為生理性的心肌肥大和病理性的心肌肥大。正常情況下，心臟肥厚生長是對血流動(dòng)力學(xué)壓力的適應(yīng)性反應(yīng)，它被認(rèn)為具有增強(qiáng)心臟性能、降低心室壁張力和耗氧量的代償作用。運(yùn)動(dòng)員的心肌肥大屬于生理性的。它是為了適應(yīng)更大的運(yùn)動(dòng)量，主動(dòng)做出的適應(yīng)性改善，這種改變是溫和可逆的，如果停止運(yùn)動(dòng)，心臟的功能會恢復(fù)到正常水平[2,3]。

另一種是病理性肥厚，常發(fā)生于高血壓和瓣膜病等慢性應(yīng)激條件下，其特征是心室尺寸過度增大，伴有心肌功能障礙和纖維化。此外，肥厚心臟的心肌耗氧量增加，容易引起心肌供需不匹配，進(jìn)一步誘發(fā)多種心血管疾病，包括心律失常、心肌梗死、腦血管事件和猝死[3]。

那生理性心肌肥大和病理性心肌肥大有什么機(jī)制上的差異呢？

首先，體液中存在的多種化學(xué)物質(zhì)，例如激素，生長因子，GPCR活化分子等，廣泛參與心臟中大量的細(xì)胞過程，在生理或者病理的刺激下，這些分子將激活不同的信號通路，從而誘發(fā)不同類型的心肌肥大。例如運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的刺激主要是通過IGF1-PI3K-Akt-mTOR信號通路，促進(jìn)心肌細(xì)胞生長和增殖。而高血壓等病理因素產(chǎn)生的刺激，主要活化了MAPK-JNK通路，直接或間接增加了活性氧(ROS)的產(chǎn)生和代謝中間體在心肌細(xì)胞中的積累，最終造成線粒體功能障礙，細(xì)胞死亡和心肌纖維化[3,4]。

此外，生理性和病理性心肌肥大的基因表達(dá)譜也有差異。如胎兒基因ACTA1, MYH7, NPPA和NPPB在病理性心肌肥大患者中表達(dá)升高，但在生理性心肌肥大人群中的表達(dá)水平不變，甚至下降[4]。值得一提的是，炎癥也被證明是病理性心肌肥大的特征之一，表現(xiàn)有巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞浸潤，心肌纖維化，相關(guān)炎癥因子的高表達(dá)等[3]。

看來生理性心肌肥大和病理性心肌肥大的分子基礎(chǔ)，還是有很多不同的。那如何預(yù)防或者抑制病理性心肌肥大呢？ 

南方醫(yī)科大學(xué)的廖禹林團(tuán)隊(duì)通過一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的心肌肥大其實(shí)可以抵抗病理性的心肌肥大。研究人員將小鼠分為2組，其中實(shí)驗(yàn)組小鼠也稱為回歸組，造模方法：對小鼠先進(jìn)行21天游泳訓(xùn)練，促使小鼠產(chǎn)生生理性心肌肥大，隨后終止運(yùn)動(dòng)，讓小鼠的心肌恢復(fù)正常。對照組小鼠未經(jīng)訓(xùn)練，稱為靜坐組。將回歸組與靜坐組小鼠同時(shí)進(jìn)行主動(dòng)脈縮窄(TAC)手術(shù)，構(gòu)建病理性心肌肥大模型。結(jié)果顯示，在TAC手術(shù)后的第1和第4周，與靜坐組小鼠相比，回歸組小鼠的心肌肥厚增加較少，Nppa和Myh7基因的表達(dá)較低；在TAC手術(shù)后第4周，回歸組小鼠的肺部充血減少，左心室尺寸和舒張末期壓力較小，綜上，回歸組小鼠的心肌對病理性刺激的抵抗力好于靜坐組[5]。

看來運(yùn)動(dòng)確實(shí)可以預(yù)防病理性心肌肥大，那如何抑制病理性心肌肥大呢？前面提及，生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚的信號通路不同。因此，通過抑制病理性心肌肥大的相關(guān)通路，也可以達(dá)到抑制心肌肥大發(fā)展的效果。目前有比較多的靶向心肌細(xì)胞表面的激素受體的藥物，如β-腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑，可有效限制心臟肥大和心力衰竭的進(jìn)展，然而這種治療在某些患者中仍缺乏療效[6]，因此新的機(jī)制和靶點(diǎn)分子亟待發(fā)現(xiàn)。

前不久，中國藥科大學(xué)齊煉文等人發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶 1 (NEU1) 在小鼠和大鼠肥厚的心臟中高度表達(dá)，并通過構(gòu)建心臟條件性敲除Neu1小鼠，驗(yàn)證了這一基因?qū)π募》屎竦恼{(diào)控作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，NEU1 缺陷減輕了因主動(dòng)脈收縮或腎上腺素輸注引起的心肌肥厚表型。同時(shí)，研究人員也進(jìn)行了NEU1 過表達(dá)，該蛋白的過表達(dá)加劇了心肌肥厚的發(fā)展。此外，抑制NEU1的藥物也起到了良好的心臟保護(hù)的效果[7]。這項(xiàng)工作將 NEU1 確定為心臟肥大的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，并為心血管疾病的治療開辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。這一文章也發(fā)表在European Heart Journal上（IF=29.98）。

實(shí)際上，心肌肥大的發(fā)生發(fā)展是非常復(fù)雜的，涉及多條信號通路和多種細(xì)胞?；蛐揎椥∈竽Ｐ?，可作為復(fù)雜信號研究的有力工具，并能夠指導(dǎo)靶向藥物的開發(fā)，在心肌肥大這一領(lǐng)域有著不可替代的優(yōu)勢。