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從少數(shù)幾個細胞發(fā)展成為一個完整的生物體，并擁有功能完備的組織和器官，是一個雜亂無章但又高度同步的過程，需要細胞以精確的方式組織起來，并開始協(xié)同工作。這一過程在心臟中尤為顯著，在那里靜止的細胞必須開始完全一致地跳動。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院和哈佛大學的研究人員讓人們得以一窺心臟細胞是如何開始跳動的。在對斑馬魚進行的研究中，他們發(fā)現(xiàn)，隨著鈣含量和電信號的增加，心臟細胞會突然同時開始跳動。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，每個心臟細胞都有自行跳動的能力，不需要起搏細胞（pacemaker cell），而且心跳可以從不同的地方開始。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年10月5日的Nature期刊上，論文標題為“A bioelectrical phase transition patterns the first vertebrate heartbeats”。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學院布拉瓦特尼克研究所系統(tǒng)生物學教授Sean Megason說，“人們?nèi)绱酥匾曅呐K的跳動，以至于它長期以來一直是研究的焦點，但這是我們第一次能夠以如此高的分辨率深入研究它?！?/span>

對于好奇心旺盛的生物學家來說，了解心跳的基本機制可能本身就很有趣，但這對于了解在調(diào)節(jié)心跳的心臟系統(tǒng)發(fā)育不正常或開始失靈的情況下發(fā)生了什么也至關(guān)重要。

論文共同通訊作者、哈佛大學化學與化學生物學教授和物理學教授Adam Cohen說，“在人的一生中，心臟大約要跳動 30 億次，而且絕不能休息。我們想看看這臺不可思議的機器是如何首次開啟的?！?/p>

直擊心臟

這些作者并不是要研究心臟是如何開始跳動的。相反，他們正在尋找一個科學問題，將Cohen實驗室在電活動成像方面的專長與Megason實驗室在研究發(fā)育中的斑馬魚細胞如何學會交流與合作方面的興趣結(jié)合起來。

他們的研究方向直指心臟。他們意識到，盡管從亞里士多德對小雞的觀察開始，對發(fā)育中的心臟進行了數(shù)千年的研究，但心臟細胞如何開始跳動的細節(jié)仍然是一個謎，而他們有可能解開這個謎。

Megason解釋道，“我們想回答一個基本問題：心臟細胞是如何從靜止到跳動的？心臟開始跳動是千載難逢的事件，但它是如何發(fā)生的并不明顯。”

這些作者指出，這是一項探索性研究，因此他們不知道會發(fā)現(xiàn)什么。他們推測，也許是幾個細胞開始跳動，跳動區(qū)域慢慢擴大；也許是心臟的不同部分開始獨立跳動，最終合并；也許是心臟開始時跳動微弱，隨著時間的推移逐漸增強。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，答案都不是。

這些作者利用熒光蛋白和高速顯微鏡成像技術(shù)，捕捉了正在發(fā)育的斑馬魚胚胎心臟細胞中鈣含量和電活動的變化。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，所有心臟細胞突然從沒有跳動過渡到跳動，表現(xiàn)為鈣離子和電信號同時出現(xiàn)尖峰，并立即開始同步跳動。Cohen描述說，“就像有人打開了開關(guān)一樣?！?/p>

鈣動力學與發(fā)育中的心肌細胞的遺傳標記共定位。圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06561-z。

進一步的實驗表明，每次心跳時，心臟的一個區(qū)域首先放電，引發(fā)一股電流，這股電流迅速流過其他細胞，促使它們放電。

有趣的是，不同斑馬魚的心跳是從不同的點開始的，這表明最先放電的心臟細胞并不獨特。這一發(fā)現(xiàn)與直覺相反，因為成體心臟中的細胞表現(xiàn)不同。

論文第一作者、Cohen實驗室和Megason實驗室聯(lián)合研究生Bill Jia說，“與成體心臟不同，成體心臟由一群專門的起搏細胞驅(qū)動心跳，而胚胎心臟中的大多數(shù)細胞都有自行跳動的能力，因此很難預(yù)測第一次跳動的位置?！?br/>由于心臟細胞是在瞬間開始跳動的，因此它們必須在第一次心跳之前就發(fā)展出跳動和感知鄰近細胞跳動的能力--- Megason把這比作一支軍隊在沒有練習之前就必須開始同步行軍。

Jia補充說，“心臟首先要學會如何在沒有時鐘的情況下保持步調(diào)一致，心臟細胞首先要學會合作，而不需要就各自的作用達成一致。心臟跳動有規(guī)律非常重要，但在生命之初，它很快就從看似一團糟的狀態(tài)組織起來了?！?/p>

發(fā)育中的斑馬魚為研究心臟提供了一種方便的模型，因為它們透明、生長迅速---只需 24 小時就能產(chǎn)生心跳，而且可以通過十幾個攝像頭進行成像。不過，Megason認為，相同的發(fā)育過程可能在包括人類在內(nèi)的不同物種中是一致的。
這些作者指出，這一發(fā)現(xiàn)為進一步了解不同物種的心跳發(fā)育過程打開了一扇大門，或許有一天能揭示人類心律失常等心律不齊是如何產(chǎn)生的。

Megason說，“通過觀察心臟的發(fā)育過程，我們可以看到不同的控制機制是如何分層的，這可能會告訴我們?nèi)绻@些機制崩潰會發(fā)生什么?！?/p>