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美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
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艾滋病病毒（HIV）抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法被認(rèn)為是一種緩解方法，而不是治愈方法，因?yàn)榛颊咄ǔy帶感染HIV的細(xì)胞庫(kù)，如果治療停止，這些細(xì)胞可能會(huì)重新出現(xiàn)。
人們通常認(rèn)為，在治療期間，攜帶感染HIV的細(xì)胞庫(kù)會(huì)處于休眠狀態(tài)?，F(xiàn)在，瑞士洛桑大學(xué)和加拿大蒙特利爾大學(xué)免疫病毒學(xué)家Daniel Kaufmannyu帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞中的一部分會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生HIV的RNA和蛋白質(zhì)，這些RNA和蛋白質(zhì)可能會(huì)影響患者的HIV特異性免疫反應(yīng)。相關(guān)研究近日發(fā)表于《細(xì)胞宿主和微生物》期刊。
“它只是看似休眠了?！闭撐耐ㄓ嵶髡逰aufmann說(shuō)，“即使在接受治療的人群中，HIV仍有一些活性，并繼續(xù)與免疫系統(tǒng)相互作用。我們必須了解這些相互作用是否具有臨床相關(guān)后果?！?/p>
此前研究表明，當(dāng)“休眠”的HIV細(xì)胞庫(kù)在實(shí)驗(yàn)室中被重新激活時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生病毒RNA和蛋白質(zhì)，但尚不清楚這種現(xiàn)象是否發(fā)生在HIV感染者體內(nèi)。
“我們想了解這種現(xiàn)象是否真實(shí)，如果是的話，病毒的哪些部分被表達(dá)，它們是否對(duì)免疫系統(tǒng)有影響?！盞aufmann說(shuō)。
研究人員采集了18名艾滋病患者的血液樣本，這些人都服用了3年多的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，這種藥物可以阻止HIV的增長(zhǎng)，但實(shí)際上并沒(méi)有殺死病毒。然后，他們使用一種被稱為RNA流式細(xì)胞術(shù)的實(shí)驗(yàn)室方法，根據(jù)是否感染HIV，分類CD4+或“輔助”T細(xì)胞（HIV選擇性感染的細(xì)胞類型），并進(jìn)一步觀察它們是否在積極地產(chǎn)生HIV的 RNA或蛋白質(zhì)。研究人員還對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了表征，包括對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)病毒的T輔助細(xì)胞以及對(duì)抗細(xì)胞外細(xì)菌的T輔助細(xì)胞，以確定是否有CD4+ T細(xì)胞亞型更有可能成為HIV宿主。
“我們?cè)敿?xì)觀察了單個(gè)細(xì)胞，看看它們是否含有病毒，以及表達(dá)的是病毒的哪一部分?！痹撜撐牡谝蛔髡?、蒙特利爾大學(xué)免疫病毒學(xué)家Mathieu Dube說(shuō)，“對(duì)于每個(gè)病人，我們可以估計(jì)有多少這些細(xì)胞仍然活躍，也可以尋找病毒特征和細(xì)胞特征之間的聯(lián)系?！?/p>
研究人員發(fā)現(xiàn)，在18名患者中，有14名患者體內(nèi)有能夠自發(fā)產(chǎn)生HIV的RNA細(xì)胞庫(kù)。有7名患者，細(xì)胞庫(kù)也產(chǎn)生了包括p24在內(nèi)的HIV蛋白質(zhì)，p24是HIV外殼的一種成分。
“留在患者體內(nèi)的大多數(shù)HIV都是有缺陷的或不能真正繁殖的垃圾病毒，但我們發(fā)現(xiàn)這些有缺陷的病毒仍然可以產(chǎn)生病毒RNA，有時(shí)還能產(chǎn)生蛋白質(zhì)?！盞aufmann說(shuō)。
雖然這些病毒RNA和蛋白質(zhì)片段是無(wú)功能的“碎片”，但研究人員發(fā)現(xiàn)它們足以刺激免疫反應(yīng)。由于更強(qiáng)的HIV特異性免疫反應(yīng)與更活躍的HIV庫(kù)相關(guān)，研究人員懷疑這種免疫反應(yīng)可能沒(méi)有幫助，但需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。
“我們的數(shù)據(jù)表明，這些病毒庫(kù)產(chǎn)生的RNA和蛋白質(zhì)可能是炎癥的驅(qū)動(dòng)因素?！盞aufmann說(shuō)，“這可能很重要，因?yàn)橐徊糠纸邮芸鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療的人仍然會(huì)受到感染的影響，例如，心臟病、虛弱和過(guò)早骨質(zhì)疏松癥。”
當(dāng)他們研究哪種類型的CD4+ T細(xì)胞更有可能攜帶活躍的病毒庫(kù)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，具有一系列表型和功能的T細(xì)胞榜上有名。
“一些亞群似乎更容易感染病毒，例如，記憶細(xì)胞和參與腸道免疫保護(hù)的Th17細(xì)胞，但一直沒(méi)有明確的、獨(dú)特的CD4+ T細(xì)胞類型更傾向于承載病毒。”Dube說(shuō)，“其實(shí)大多數(shù)CD4+ T細(xì)胞中都有病毒?！?/p>
盡管研究中的所有患者都是白人男性，但研究者仍然觀察到患者之間存在很大差異。他們說(shuō)，未來(lái)的研究應(yīng)該進(jìn)一步調(diào)查這些患者之間的差異，并在更多樣化的患者群體中調(diào)查HIV庫(kù)。
在另一篇同樣發(fā)表于該刊的研究中，美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)疫苗和基因治療研究所免疫學(xué)家Lydie Trautmann帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)了CD4+ T細(xì)胞的一個(gè)亞群在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間自發(fā)表達(dá)病毒RNA，特別是在開始治療的急性和慢性感染泰國(guó)參與者隊(duì)列中。急性感染患者的病毒蛋白較少，但兩組之間的免疫反應(yīng)相似。
Trautmann和合作者寫道：“我們的研究表明，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中活躍的HIV庫(kù)驅(qū)動(dòng)的殘余免疫功能障礙，可能導(dǎo)致治療中斷后病毒控制的缺乏，因?yàn)樗柚沽斯δ苄愿杉?xì)胞樣自我更新的HIV特異性CD8+ T細(xì)胞的分化，這些細(xì)胞可以建立有效的快速回憶反應(yīng)。因此，HIV緩解策略可能需要靶向抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療期間產(chǎn)生病毒蛋白的轉(zhuǎn)錄活性前病毒，以利用HIV特異性CD8+ T細(xì)胞控制治療停止后病毒的反彈?！?/p>
圖片來(lái)自：Pixabay
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.006
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