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腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展一直牽動(dòng)著民生，就在2019年03月12日，珠海市麗珠單抗生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱“麗珠單抗”）申報(bào)的“重組全人源抗OX40單克隆抗體注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局受理(受理號(hào)：CXSL1900024國(guó))，這為重癥癌癥患者的治療帶來了新的曙光。而在去年10月19日，信達(dá)生物抗OX40的“IB101”也曾獲批臨床！

隨著君實(shí)、信達(dá)國(guó)產(chǎn)PD-1抗體藥物獲批上市，國(guó)內(nèi)對(duì)抗體藥物研究的熱潮曾被進(jìn)一步激發(fā)，但PD-1抗體藥物的市場(chǎng)近趨飽和，醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)想要脫穎而出，勢(shì)必就要另辟蹊徑，或許嘗試新靶點(diǎn)，是未來的主要競(jìng)爭(zhēng)方向。上述獲批臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的OX40靶點(diǎn)就仍是亟待開發(fā)的藍(lán)海，目前正成為各大醫(yī)藥公司想要快速搶占的戰(zhàn)略高地。

OX40

OX40 (CD134, TNFRSF4)  最初被定義為T細(xì)胞活化標(biāo)記物，后發(fā)現(xiàn)是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員。OX40基因位于人1號(hào)染色體（小鼠4號(hào)染色體），編碼一種50kD的一型跨膜糖蛋白。胞外區(qū)有191個(gè)氨基酸，包含了三個(gè)完整的以及一個(gè)稍短的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRDs）。主要在活化的效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）上表達(dá)，也在NKT細(xì)胞，NK細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞上表達(dá)。

OX40L

OX40與配體OX40L（CD252, TNFSF4）結(jié)合傳遞共刺激信號(hào)。OX40基因位于人和小鼠的1號(hào)染色體，編碼34kD 的二型跨膜糖蛋白。OX40L可在抗原提呈細(xì)胞（APC），如：B細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上表達(dá)；另外在其它細(xì)胞類型如Langerhans細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、和NK細(xì)胞也可誘導(dǎo)表達(dá)。

可見OX40和OX40L的結(jié)合參與了T細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞之間多種生理反應(yīng)。

OX40的免疫功能

OX40和OX40L的相互作用能夠在OX40的胞內(nèi)區(qū)域內(nèi)招募TNFR相關(guān)(TRAFs)分子，形成包含IKKα和IKKβ以及PI3k和PKB（Akt）的信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物；OX40還與TCR信號(hào)協(xié)同作用，通過未知機(jī)制增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+，從而增強(qiáng)NFAT入核。OX40可激活經(jīng)典的NF-κB1途徑或非經(jīng)典的NF-κB2途徑、PI3k/PKB和NFAT途徑，進(jìn)而調(diào)控制T細(xì)胞分裂和存活的基因，以及促進(jìn)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄以及細(xì)胞因子受體的表達(dá)，對(duì)于細(xì)胞存活至關(guān)重要。OX40信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)引起包括CTLA-4和Foxp3的下調(diào)。

Fig1. OX40/OX40L interactions impact the four phases of the T cell lifespan (圖片來自Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.).

當(dāng)OX40與其配體OX40L結(jié)合時(shí)，有助于提高免疫系統(tǒng)應(yīng)答能力：

• 增加效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的存活和擴(kuò)增，增加細(xì)胞因子（例如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ）的分泌

• 降低Tregs的免疫抑制活性，進(jìn)一步放大T細(xì)胞活化效應(yīng)

OX40 與腫瘤

在腫瘤微環(huán)境中，免疫激活可導(dǎo)致OX40表達(dá)?？稍鰪?qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和增殖，并制Tregs，從而導(dǎo)致復(fù)雜的抗腫瘤免疫反應(yīng)

Fig2. Anti-OX40 mechanism of action based on in vitro versus in vivo rationale. In vitro experiments show that anti-OX40 will enhance CD4 and CD8 survival. Anti-OX40 has diverging effects on Tregs cell (increased and decreased survival, inhibition of FoxP3 expression). In vivo experiments with anti-OX40 suggest that ADCC is an important mechanism to kill cells that express OX40 at their surface. Especially Tregs would be prone to this mechanism. （圖片來自Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.）

若將PD1抑制劑的作用比作為對(duì)免疫系統(tǒng)「松開剎車」，那么Anti-OX40激動(dòng)型抗體則是對(duì)免疫系統(tǒng)「踩下油門」。目前，多種Anti-OX40抗體藥物正在用于針對(duì)腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。

Table 1  國(guó)內(nèi)外藥企針對(duì)OX40靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)進(jìn)展情況統(tǒng)計(jì)(數(shù)據(jù)來源于醫(yī)藥魔方Info)

OX40人源化小鼠

基于以上所介紹的OX40相關(guān)研究背景，為進(jìn)一步推進(jìn)OX40藥物發(fā)展，可利用其作用機(jī)制，以人源化小鼠為基礎(chǔ)，為腫瘤免疫藥物作藥效評(píng)價(jià)。

此舉不僅可以對(duì)疾病發(fā)生機(jī)理和潛在機(jī)制進(jìn)行深入探討，還能為小鼠體內(nèi)進(jìn)行的藥物實(shí)驗(yàn)提供篩選開發(fā)和測(cè)試評(píng)價(jià)，大大加快OX40靶向藥物的研究開發(fā)與臨床試驗(yàn)進(jìn)展，減少了臨床前測(cè)試的時(shí)間成本，同時(shí)也降低了開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

利用人源化小鼠模型最終有可能實(shí)現(xiàn)臨床上真正“個(gè)性化”醫(yī)療的目的。

鑒于免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠在腫瘤免疫藥物研發(fā)方面具有的獨(dú)特作用，上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center,Inc.，簡(jiǎn)稱“南模生物”）自主研發(fā)了OX40人源化小鼠模型為深入研究與OX40相關(guān)的藥物功效、效能和安全性檢測(cè)提供了強(qiáng)有力的工具。

品系基本信息

構(gòu)建策略

在 C57BL/6J 遺傳背景下，將人源 OX40 胞外結(jié)構(gòu)域和鼠源 Ox40 跨膜及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域編碼序列插入小鼠 Ox40 基因的 ATG 位置，在表達(dá)人源嵌合體蛋白的同時(shí)取代小鼠內(nèi)源 Ox40 的表達(dá)。

Fig4. Humanized strategy of OX40-HU knockin mice.

OX40人源化小鼠淋巴結(jié)T細(xì)胞流式分析（FACS）數(shù)據(jù)

Fig5 FACS檢測(cè)OX40人源化小鼠脾臟淋巴細(xì)胞人源OX40的表達(dá)。OX40人源化雜合子小鼠脾臟淋巴細(xì)胞經(jīng)anti-CD3和anti-CD28刺激48h后收集細(xì)胞染色，同時(shí)設(shè)立不刺激組，F(xiàn)ACS檢測(cè)鼠源和人源OX40表達(dá)。

結(jié)果顯示：OX40人源化雜合子小鼠活化的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞中均可以檢測(cè)到人源OX40的表達(dá)，并且人源OX40和鼠源Ox40表達(dá)趨勢(shì)類似。

抗腫瘤藥效驗(yàn)證

Fig6 OX40人源化小鼠MC38荷瘤模型體內(nèi)抗腫瘤藥效驗(yàn)證。OX40人源化雜合子小鼠接種MC38結(jié)腸癌細(xì)胞系，腫瘤生長(zhǎng)至約100mm3，隨機(jī)將動(dòng)物分組為對(duì)照組和治療組（n=8）。

結(jié)果顯示：針對(duì)人的OX40抗體顯示出非常顯著的抗腫瘤效果（p<0.001）。上述數(shù)據(jù)證明：OX40-HU（OX40人源化）小鼠模型是評(píng)估體內(nèi)Anti-OX40抗體藥效的有效工具。

為了增加抗OX40的效果，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間將OX40途徑與其他可能互補(bǔ)的免疫途徑結(jié)合，可能是更有效激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵策略，聯(lián)合療法研究應(yīng)運(yùn)而生，

更多相關(guān)人源化品系

參考文獻(xiàn)

Jensen SM, Maston LD, Gough MJ, Rubyet al. Signaling through OX40 enhances antitumor immunity. Semin Oncol. 2010 Oct;37(5):524-32.

Webb GJ, Hirschfield GM, Lane PJ. OX40, OX40L and autoimmunity: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016 Jun;50(3):312-32.

Croft M, So T, Duan W, et al. The significance of OX40 and OX40L to T-cell biology and immune disease. Immunol Rev. 2009 May;229(1):173-91.

Aspeslagh S, Postel-Vinay S, Rusakiewicz S, et al. Rationale for anti-OX40 cancer immunotherapy. Eur J Cancer. 2016 Jan;52:50-66.