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在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)編碼與tau產(chǎn)生有關(guān)的蛋白---TRIM11（tripartite motif protein 11）---的基因可以抑制類似阿爾茨海默?。ˋD）的神經(jīng)退行性疾病小型動(dòng)物模型的惡化，同時(shí)改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力。此外，他們還發(fā)現(xiàn)TRIM11在消除導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柶澓Ｄ。┑牡鞍桌p結(jié)物方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月28日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease”。
阿爾茨海默病是導(dǎo)致老年人癡呆癥的最常見原因，目前估計(jì)有 600 萬(wàn)美國(guó)人患有這種疾病。這是一種漸進(jìn)性腦部疾病，會(huì)慢慢破壞記憶和思維能力。
這項(xiàng)新的研究揭示了神經(jīng)退行性疾病的根本原因之一是 tau 蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle, NFT)，這種纏結(jié)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而引發(fā)阿爾茨海默病的癥狀，如記憶力減退。
除了阿爾茨海默病之外，由tau 蛋白聚集而成的神經(jīng)纖維纏結(jié)還與其他 20 多種癡呆癥和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，包括進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）、皮克病（Pick's disease）和慢性創(chuàng)傷性腦病，它們一起統(tǒng)稱為tau 蛋白?。╰auopathies）。然而，這些疾病的患者體內(nèi)的 tau 蛋白如何以及為什么會(huì)聚集在一起并形成構(gòu)成神經(jīng)纖維纏結(jié)的纖維聚集物仍不清楚。這一重大知識(shí)空白使得科學(xué)家們?cè)陂_發(fā)有效療法方面面臨挑戰(zhàn)。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)教授Xiaolu Yang博士說，“大多數(shù)生物都有蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)，可以清除有缺陷的蛋白，防止蛋白錯(cuò)誤折疊和纏結(jié)物積累，就像我們?cè)趖au 蛋白病患者大腦中看到的tau蛋白一樣，但是在此之前，我們都不知道這種質(zhì)量控制系統(tǒng)在人類中是如何發(fā)揮作用的，也不知道為什么它會(huì)在某些人身上失靈，而在其他人身上卻沒有。我們首次確定了一個(gè)監(jiān)督tau功能的基因，為開發(fā)預(yù)防和減緩阿爾茨海默病及其他相關(guān)疾病進(jìn)展的治療方法找到了一個(gè)有希望的靶標(biāo)?！?/p>
Yang和他的研究團(tuán)隊(duì)，包括論文第一作者、Yang實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Zi-Yang Zhang博士，此前已發(fā)現(xiàn)TRIM蛋白在動(dòng)物細(xì)胞的蛋白質(zhì)量控制中發(fā)揮著重要作用。在研究了70多種人類TRIM后，他們發(fā)現(xiàn)TRIM11在抑制tau聚集方面發(fā)揮著重要作用。
TRIM11具有與tau蛋白質(zhì)量控制相關(guān)的三大功能。首先，它與 tau 蛋白結(jié)合，尤其是與導(dǎo)致疾病的tau 蛋白突變變體結(jié)合，并幫助消除它們。其次，它充當(dāng) tau 蛋白的“分子伴侶”，防止蛋白錯(cuò)誤折疊。最后，TRIM11能溶解已經(jīng)存在的tau聚集物。
TRIM11在受阿爾茨海默病影響的大腦中的下調(diào)及其恢復(fù)的潛在治療益處。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add6696。
這些作者利用神經(jīng)退行性疾病研究中心（Center for Neurodegenerative Disease Research）組織庫(kù)中 23 名阿爾茨海默病患者和 14 名健康對(duì)照者的死后大腦組織驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照者相比，阿爾茨海默病患者大腦中的 TRIM11 蛋白水平大幅降低。
為了確定TRIM11作為治療劑的潛在效用，這些作者使用基因療法中常用的腺相關(guān)病毒載體（AAV）將TRIM11基因移植到多個(gè)小鼠模型的大腦中。他們發(fā)現(xiàn)接受了TRIM11基因的tau病理小鼠在神經(jīng)纖維纏結(jié)的產(chǎn)生和積累方面表現(xiàn)出明顯的下降，認(rèn)知能力和運(yùn)動(dòng)能力也大為改善。
Yang說，“這些發(fā)現(xiàn)不僅告訴我們，TRIM11可能在保護(hù)人們免受阿爾茨海默病和類似疾病的侵襲方面發(fā)揮重要作用，而且我們還看到，未來我們或許能夠開發(fā)出為TRIM11水平較低的個(gè)體補(bǔ)充TRIM11的療法。我們渴望與我們的同事們合作，探索開發(fā)阻止神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的基因療法的可能性。”
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