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    以前每當(dāng)看到病歷上“轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）”這幾個(gè)字，奇點(diǎn)糕都會覺得頭皮發(fā)麻，還有什么比這更符合雪上加霜的定義呢？原發(fā)腫瘤就夠難搞了，再疊加上要命的轉(zhuǎn)移，要不是最近幾年免疫治療有所突破，這類患者的預(yù)后就實(shí)在差到極點(diǎn)了。

    延緩乃至阻斷HCC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也是許多科研人員和臨床工作者努力的方向。近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院唐紅、周凌云團(tuán)隊(duì)及胡以國團(tuán)隊(duì)與西班牙塞維利亞大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，在JournalofExperimental&ClinicalCancerResearch期刊發(fā)表了最新研究成果，首次揭示肝癌干細(xì)胞（LCSCs）中存在的神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（NRCAM）是HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵[1]。

    研究顯示，NRCAM可以通過細(xì)胞骨架分子MACF1介導(dǎo)的β-catenin信號，激活上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），從而促進(jìn)LCSCs的遷移和侵襲，并加速其從腫瘤脫落進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移，對NRCAM及MACF1-β-catenin信號通路進(jìn)行干預(yù)，有望阻斷LCSCs相關(guān)的HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

    既往研究已在卵巢癌、結(jié)直腸癌等癌種中確認(rèn)了NRCAM的高表達(dá)，并認(rèn)定它參與了細(xì)胞癌變和細(xì)胞運(yùn)動等過程[2]，但還沒有在HCC中開展類似分析，而且NRCAM也和MMPs存在可能的瓜葛，它們會不會都是LCSCs遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑手，必須得查清楚才行。

    研究團(tuán)隊(duì)首先開展了單細(xì)胞測序，證實(shí)HCC中存在較正常肝臟組織顯著更高的NRCAM表達(dá)，且TCGA數(shù)據(jù)庫資料也顯示，NRCAM高表達(dá)HCC患者的生存期顯著更短；隨后對146例患者肝臟組織樣本（其中117例為HCC）的分析也得到了相同結(jié)論，且已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者組織樣本中，NRCAM水平還會更高，甚至周邊正常組織中也能檢出。

    進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析還顯示，單獨(dú)以NRCAM水平作為HCC診斷標(biāo)志物的準(zhǔn)確性，已接近臨床最常用的甲胎蛋白（AFP）以及異常凝血酶原（PIVKA-II），三者聯(lián)合使用時(shí)受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）為0.91，且NRCAM單獨(dú)或聯(lián)合使用，預(yù)測HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的效能同樣尚可（AUC0.70，聯(lián)合使用時(shí)為0.75），可用于識別早期轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的患者。

    這兩步分析一做，NRCAM與HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系就八九不離十了，研究者們還專門用HCC類器官實(shí)驗(yàn)再做了確證，并發(fā)現(xiàn)高表達(dá)NRCAM的HCC還同時(shí)具有干細(xì)胞樣特征，如WNT/β-catenin信號通路、EMT相關(guān)基因的表達(dá)水平上升等。

    接下來，研究團(tuán)隊(duì)把目標(biāo)縮小到LCSCs身上，專門分析NRCAM對這部分“頑敵”的影響：轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，高表達(dá)NRCAM的LCSCs往往同時(shí)存在MYC基因激活，二者表達(dá)水平正相關(guān)，且有WNT/β-catenin信號通路和EMT相關(guān)基因的高表達(dá)，此外還能檢測到MMPs中的MMP3/7/14激活，這些關(guān)鍵基因和信號通路的激活大多經(jīng)由MACF1介導(dǎo)。

    3D類器官實(shí)驗(yàn)則顯示，向LCSCs中轉(zhuǎn)染MYC基因并使它們高表達(dá)NRCAM后，LCSCs遷移速度就大幅加快；將類器官移植到免疫缺陷小鼠身上后，腫瘤很快就發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移，足足占據(jù)了小鼠肺部的16%，是對照組的10倍還多，說明LCSCs的肺轉(zhuǎn)移能力極強(qiáng)；肝內(nèi)原發(fā)腫瘤也有相似的趨勢，占據(jù)肝臟的體積是對照組的約5倍。

    高表達(dá)NRCAM且MYC激活的LCSCs類器官肺轉(zhuǎn)移能力極強(qiáng)

    研究者們將本次研究的意義總結(jié)為兩方面，一方面是以NRCAM作為血檢標(biāo)志物，用于HCC的確診和發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，乃至預(yù)測早期HCC患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但這還需要更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)；另一方面就是對NRCAM、MACF1或β-catenin通路展開治療性干預(yù)，降低LCSCs導(dǎo)致的HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。