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　　眾所周知，艾滋病嚴重影響人類健康和社會經濟發(fā)展，但目前既無有效的預防疫苗，也無可以根治病毒感染的藥物。高效抗逆轉錄病毒療法（HAART方案）能夠有效地抑制HIV復制，將病毒載量降至血液中檢測不到的水平，但由于病毒潛伏庫的存在，停藥后HIV會迅速反彈。同時因為長期服藥，患者也面臨藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。因此，研究新的艾滋病長效治療和預防方法是當前重大科學問題，也是研究的難點，而探明病毒潛伏庫特征和阻斷策略則是研究治療與預防方法的關鍵。

　　實現(xiàn)“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”，即功能性治愈，是現(xiàn)階段艾滋病防治領域的理想目標。 “柏林病人”和“倫敦病人”是國際上僅有的被認為成功治愈的艾滋病患者，燃起了人們對治愈研究的希望和治愈策略的探索。近期，“舊金山患者”、“埃斯佩蘭薩患者”作為未經治療而實現(xiàn)清除性治愈的病例，再次引起廣泛關注。此外，以“阿根廷病人”為代表的治療后控制的一些病例（posttreatment controllers, PTC），他們可以在長期的抗病毒治療停藥后，較長時間的維持穩(wěn)定的HIV控制狀態(tài)。這些病例的不斷涌現(xiàn)，提示科學界需要深入探討能夠實現(xiàn)“穩(wěn)定病毒控制”背后的病毒潛伏庫和免疫調節(jié)機制。

　　研究HIV的潛伏機制、篩選功能性治愈藥物，需要構建相應的動物模型。免疫系統(tǒng)健全的非人靈長類動物是造模最為理想的模式動物，適用于潛伏機制研究的動物模型需要精確模擬艾滋病感染、發(fā)病、藥物治療、病毒潛伏、停藥后復發(fā)等各階段，才能探索潛伏庫的特征，研究宿主免疫的控制機制。

　　中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所薛婧團隊與中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所何玉先團隊合作，在《細胞》（Cell）上發(fā)表研究論文“Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide”。利用艾滋病毒潛伏感染恒河猴模型，設計了具有極高抗HIV活性且長效的脂肽病毒融合抑制劑，通過恒河猴模型研究發(fā)現(xiàn)，低劑量單藥治療能夠有效抑制SHIV (一種HIV和SIV嵌合病毒)病毒復制，且維持長期有效的治療效果。更有意義的是，他們發(fā)現(xiàn)部分恒河猴停藥后能實現(xiàn)病毒穩(wěn)定控制。

　　深入研究發(fā)現(xiàn)，病毒穩(wěn)定控制猴的病毒DNA以低水平隱藏于深部淋巴結，具有更少的活病毒產生和PD-1⁺中心記憶CD4⁺ T細胞；與之相反，停藥后病毒反彈猴的病毒DNA以較高水平聚集在淺表淋巴結。研究還證明了CD8+ T細胞對停藥后病毒控制結局起到了關鍵作用。此外，他們發(fā)現(xiàn)新型抑制劑在恒河猴預防給藥可有效阻斷SHIV和SIV（猴免疫缺陷病毒）經過直腸、陰道或靜脈途徑的感染，因此可作為暴露前預防（PrEP）的新策略。

　　薛婧團隊長期專注于艾滋病恒河猴模型，通過闡明與HIV類似的病毒SIV及嵌合病毒SHIV在恒河猴體內的復制、免疫互作、病毒潛伏的精細化特征，不斷建立模型特異的新技術，篩選理想的病毒控制藥物，從而改進和優(yōu)化動物模型。經過近10年的努力，動物模型從最初急性感染模型，不斷增加了慢性感染、治療藥物評價、長效藥物控制后病毒潛伏、停藥后反彈等階段性特征，在為國內外研發(fā)機構HIV疫苗和藥物受試物評價和試錯的過程中不斷完善，最終成為本次研究有利的一個工具，證明了LP-98是有效的HIV長效控制藥物，而且能部分實現(xiàn)穩(wěn)定病毒控制，也初步闡明了與停藥后控制相關的病毒潛伏庫特征及免疫機制。

　　何玉先教授團隊多年來致力于新型HIV膜融合抑制劑的研發(fā)，通過反復篩選設計，經歷無數(shù)次失敗或挫折，才使LP-98的抗病毒活性提高到目前的皮摩爾（pM）水平。中間歷經LP-11、LP-19、LP-40、LP-46、LP-52、LP-80、LP-83等漸進性優(yōu)化提高階段。最后，通過體外（in-vitro）、離體（ex-vivo）和體內（in-vivo）實驗對候選脂肽的篩選，本論文獲得兩個具有極強抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑（LP-97和LP-98）（圖1）。作者發(fā)現(xiàn)LP-98在SHIV慢性感染恒河猴模型中具有長期穩(wěn)定的治療效果，該藥物在體內可低劑量使用，且發(fā)揮長效作用。

圖1 HIV融合蛋白gp41結構及脂肽結構和抗病毒活性示意圖

　　在治療效果方面，該文中21只感染猴給予LP-98治療并停藥后，發(fā)現(xiàn)40%左右的治療猴呈停藥后穩(wěn)定的病毒反彈狀態(tài)（stable virologic rebound, SVR），30%左右的治療猴呈停藥后病毒不穩(wěn)定反彈狀態(tài)（unstable virologic rebound, UVR），而20%左右的治療猴表現(xiàn)出最為理想的“停藥后穩(wěn)定的病毒控制”狀態(tài)（stable virologic control, SVC）。通過對比三組治療猴的病毒潛伏庫特征，作者發(fā)現(xiàn)SVC猴的病毒潛伏庫以較低水平隱藏于腸系膜、腸旁等深部淋巴結，SVR猴的潛伏庫以較高水平的病毒DNA主要分布在頸部、腋窩等淺表淋巴結，UVR猴的潛伏庫以中等水平的病毒DNA分布在淺表和深部淋巴結，提示病毒DNA的潛伏庫部位和水平與停藥后是否反彈相關（圖2）。進一步研究證實，SVC猴的組織潛伏庫具有更少產生活病毒的能力，且PD-1陽性的中心記憶CD4⁺T細胞比例更低。

圖2 LP-98治療猴病毒潛伏庫分布特征

　　為探討停藥后實現(xiàn)病毒控制或部分控制的機制，該文將SVC猴和UVR猴體內的CD8⁺T細胞敲除后，病毒載量迅速反彈。通過比較三組治療猴的病毒特異CD8⁺T細胞應答，發(fā)現(xiàn)SVC猴的病毒特異性CD8⁺T細胞反應更強、多功能CD8⁺T細胞應答增加（圖3）。進而，他們分選并獲得三組治療猴CD8⁺T細胞，轉錄組測序發(fā)現(xiàn)三組差異基因富集在免疫應答相關通路。

圖3 LP-98在恒河猴模型的治療效果及病毒潛伏庫、免疫控制研究

　　該文還進行了LP-98的暴露前預防實驗研究。首先，LP-98分別在SHIV靜脈攻毒前2小時、1周、2周給藥，與模型對照組相比，攻毒前2小時組和1周組恒河猴得到了完全保護，2周組無明顯保護效果，從而確定了該藥物可在1周內實現(xiàn)保護，提示暴露前預防用藥的有效保護期為1周。進而，在1周給藥1次，每周攻毒2次，持續(xù)攻毒達12次的直腸和陰道SHIV攻毒實驗中，發(fā)現(xiàn)恒河猴可完全阻斷SHIV病毒的感染，體內均未檢測到病毒RNA、病毒DNA和特異性抗體。該研究還發(fā)現(xiàn)LP-98也可完全阻斷SIV經直腸和陰道途徑的攻擊。為明確SIV的暴露前預防保護效果，6只經直腸途徑完全保護的恒河猴，在首次攻毒150天后，隨機選取3只進行二次攻毒，這3只恒河猴成功感染，而其余3只首次得到完全保護的恒河猴在長達500余天的監(jiān)測中未檢測到病毒。因此，LP-98脂肽也可作為有效的HIV暴露前預防策略（圖4）。

圖4 LP-98在恒河猴模型的暴露前預防研究

　　目前，艾滋病毒潛伏感染恒河猴模型信息已提交到國家動物模型資源共享信息平臺（簡稱信息平臺）。信息平臺致力于實驗動物資源與疾病動物模型信息的收集和共享，希望通過我們的努力，通過信息的集成與共享，更好的服務于國家重大科技攻關，助力于生物醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。

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