TEL:17312606166（魏經(jīng)理）
美鳳力臨床前大動物實驗中心
17312606166
小鼠植入前胚胎的早期卵裂球具有雙電位細(xì)胞命運，能夠在胚泡中產(chǎn)生胚胎和胚胎外系。在這里，作者鑒定了三種主要的兩細(xì)胞階段(2C)特異性內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)作為這種雙潛能可塑性的分子標(biāo)志。利用這三種2c特異性erv的長末端重復(fù)序列(ltr)，作者發(fā)現(xiàn)Kruppel-like factor 5 (Klf5)是它們主要的上游調(diào)節(jié)因子。
Klf5對雙電位細(xì)胞命運至關(guān)重要; 一個Klf5過表達(dá)的胚胎干細(xì)胞(ESC)在嵌合胚胎中產(chǎn)生終末分化的胚胎和胚胎外系，Klf5直接誘導(dǎo)內(nèi)細(xì)胞質(zhì)量(ICM)和滋養(yǎng)胚層(TE)規(guī)范基因。有趣的是，Klf5和Klf4在ICM規(guī)范中冗余地發(fā)揮作用，而僅Klf5缺陷就會損害TE規(guī)范。Klf5受到多個2c特異性轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，尤其是Dux，并且Dux/Klf5軸是進化保守的。2c特異性轉(zhuǎn)錄程序與Klf5匯合，建立雙電位細(xì)胞命運，使ICM和TE基因雙重激活的細(xì)胞狀態(tài)。
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109982
哺乳動物著床前發(fā)育是由母體遺傳因素和合子基因組激活過程中轉(zhuǎn)錄的合子基因啟動的。小鼠受精卵和兩細(xì)胞階段(2C)卵裂球是全能的，能夠產(chǎn)生可育的成年有機體所需的所有細(xì)胞類型。全能性在隨后的發(fā)育階段逐漸受到限制，但分裂期卵裂球保留雙勢細(xì)胞命運，產(chǎn)生內(nèi)細(xì)胞團(ICM)，主要形成胚胎本身，滋養(yǎng)外胚層(TE)，產(chǎn)生胚胎外胎盤組織。
雙電位細(xì)胞命運的一個顯著分子標(biāo)志是強烈但短暫的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)誘導(dǎo)。MERVL轉(zhuǎn)錄本是2C - 4C胚珠轉(zhuǎn)錄組中表達(dá)量最高的轉(zhuǎn)錄本之一; 在發(fā)育過程中，隨著卵裂期卵裂球的發(fā)育可塑性變窄，其水平迅速下降。在多能小鼠胚胎干細(xì)胞(ESCs)中，產(chǎn)生所有的胚胎細(xì)胞類型，但很少產(chǎn)生胚胎外系，在罕見的細(xì)胞群中誘導(dǎo)MERVL通常與擴大的細(xì)胞命運可塑性相關(guān)，使分化向胚胎和胚胎外系。
然而，這樣的MERVL+ ESCs并不等同于2C的卵裂粒，既不具有全能的細(xì)胞命運潛能，也不具有2C的轉(zhuǎn)錄組。相反，在作者的研究中，MERVL+ ESCs，即雙潛能ESCs，表現(xiàn)出胚胎和胚外潛能，在中等水平誘導(dǎo)MERVL，并在功能上類似于雙潛能胚珠，其發(fā)育潛力比2C胚珠更受限。
由于MERVL是2C胚珠的一個分子標(biāo)志，人們推測直接調(diào)控MERVL并在ZGA處短暫峰值的轉(zhuǎn)錄因子可以建立一個轉(zhuǎn)錄景觀，從而實現(xiàn)雙電位細(xì)胞命運。雙homeodomain轉(zhuǎn)錄因子Dux就是這樣一個候選因子，它在ZGA開始時誘導(dǎo)2C胚珠中直接促進MERVL的表達(dá)。合子表達(dá)的Dux及其母系遺傳的上游調(diào)控因子Dppa2、Dppa4、Nelfa和Smarca5被推測在轉(zhuǎn)錄層次的頂層發(fā)揮作用，這些調(diào)控因子控制著ZGA的發(fā)生、MERVL的誘導(dǎo)和2c特異性細(xì)胞命運潛能的調(diào)控。
然而，單獨使用Dux、Smarca5或Nelfa，或Dppa2和Dppa4聯(lián)合使用，均不能損害小鼠ICM或TE的特異性，這表明這些因素對建立/維持雙潛能細(xì)胞命運并不重要。因此，使用MERVL作為雙電位細(xì)胞命運的唯一分子標(biāo)記可能不足以識別雙電位細(xì)胞發(fā)育命運的關(guān)鍵調(diào)控因子
lf5通過對ICM和TE基因的雙重調(diào)控，建立了雙電位細(xì)胞命運
圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109982
通過使用三種2c特異性erv作為雙電位細(xì)胞命運的標(biāo)志，我們發(fā)現(xiàn)克虜伯樣因子(Klf5)是賦予胚胎和胚胎外系發(fā)育潛力的重要調(diào)控因子。雖然之前的研究已經(jīng)描述了Klf5敲除胚胎的著床前缺陷，但Klf5在雙電位細(xì)胞命運中的功能重要性，以及Klf5與其他Klf轉(zhuǎn)錄因子在著床前發(fā)育中的功能相互作用在很大程度上仍不清楚。
作者的研究表明，Klf5在一個單一的、多能的ESC中過表達(dá)，在嵌合胚胎中賦予雙電位細(xì)胞命運。小鼠遺傳學(xué)研究表明，Klf5在促進TE規(guī)范方面發(fā)揮了重要作用，Klf5和Klf4在賦予ICM細(xì)胞命運的效力方面發(fā)揮了冗余作用。由于Klf5直接誘導(dǎo)ICM和TE基因，該數(shù)據(jù)表明，雙潛能發(fā)育潛能的分子本質(zhì)是一種共同表達(dá)ICM和TE基因的細(xì)胞狀態(tài)。
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