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在一項(xiàng)新的研究中，來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）的候選藥物。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子CDNF可延長大鼠和小鼠的壽命并減輕疾病癥狀。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年9月的Brain期刊上，論文標(biāo)題為“CDNF rescues motor neurons in models of amyotrophic lateral sclerosis by targeting endoplasmic reticulum stress”。論文通訊作者為赫爾辛基大學(xué)助理教授Merja Voutilainen博士。

ALS是一種進(jìn)展迅速的致命性神經(jīng)退行性疾病，會(huì)影響大腦和脊髓中的神經(jīng)細(xì)胞。具體來說，脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)發(fā)生選擇性變性，導(dǎo)致肌肉萎縮和癱瘓。大多數(shù) ALS 患者死于呼吸衰竭，通常在癥狀出現(xiàn)后一到三年內(nèi)死亡。ALS無藥可治，歐洲唯一的藥物利魯唑（riluzole）只能延長ALS患者幾個(gè)月的生存期。

這些作者研究了一種名為腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子CDNF的蛋白在多種ALS 細(xì)胞和動(dòng)物模型中的治療效果。

CDNF 蛋白由 Mart Saarma 教授實(shí)驗(yàn)室于 2007 年發(fā)現(xiàn)，主要存在于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種重要的細(xì)胞器，主要參與細(xì)胞內(nèi)約三分之一蛋白的合成和成熟。CDNF 以前曾顯示出對帕金森病的治療潛力。
在這項(xiàng)新的研究中，這些作者使用了三種經(jīng)基因改造的動(dòng)物模型，以表達(dá)影響 ALS 患者的人類突變（TDP43-M337V 和 SOD1-G93A）。他們的目標(biāo)是研究 CDNF 是否會(huì)影響 ALS 嚙齒動(dòng)物模型的疾病發(fā)展，并闡明它的作用機(jī)制。

在ChAT-tTA/TRE-TDP43-M337V大鼠模型中，連續(xù)4周CDNF灌注可改善運(yùn)動(dòng)行為并保護(hù)脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。圖片來自Brain, 2023, doi:10.1093/brain/awad087。

他們對研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特別感興趣，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是保護(hù)細(xì)胞及其蛋白的一種細(xì)胞反應(yīng)。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激變成慢性，就像許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病一樣，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

論文第一作者Francesca De Lorenzo博士說，“我們發(fā)現(xiàn)，給ALS小鼠和大鼠注射CDNF能顯著改善它們的運(yùn)動(dòng)行為，并阻止癱瘓癥狀的發(fā)展。與未接受 CDNF 治療的嚙齒動(dòng)物相比，癥狀的改善體現(xiàn)在動(dòng)物脊髓中存活的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量增加。我們的實(shí)驗(yàn)表明，CDNF 可通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)從而減少細(xì)胞死亡來挽救運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。重要的是，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)存在于我們所有的動(dòng)物模型中，與特定的基因突變無關(guān)。”

論文共同作者、德國維爾茨堡大學(xué)的Michael Sendtner教授評論說，“這項(xiàng)新的研究為合理治療 ALS 最嚴(yán)重的細(xì)胞病理學(xué)之一開辟了道路：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激”。

Voutilainen 博士說，“CDNF 為設(shè)計(jì)新的 ALS 合理療法帶來了巨大希望?！?/p>