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在以往研究中有許多神經(jīng)元被證明與此類疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，比如神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)的主要生殖激素——促性腺激素釋放激素（GnRH），它可以遷移或投射到與智力功能有關(guān)的大腦部位，當(dāng)GnRH的表達(dá)不足時(shí)，嗅覺(jué)缺陷、早衰和類似阿爾茨海默?。ˋD）的神經(jīng)退行性病理學(xué)現(xiàn)象就會(huì)出現(xiàn)，由于年齡或疾病導(dǎo)致的GnRH不足可能是隨著時(shí)間推移導(dǎo)致多種類型認(rèn)知衰退的普遍機(jī)制，值得注意的是，相當(dāng)比例的男性COVID-19患者也表現(xiàn)出持續(xù)低睪丸激素水平，類似于GnRH產(chǎn)生缺失或異常，而SARS-CoV-2已被證明可以侵入大腦。 

綜合考慮這些發(fā)現(xiàn)，在這類患者中，GnRH系統(tǒng)可能被感染或功能異常，導(dǎo)致出現(xiàn)在“長(zhǎng)期COVID”或COVID后綜合癥患者中觀察到的加速衰老和認(rèn)知功能缺陷。然而，GnRH神經(jīng)元在COVID-19患者中受到何種方式和多長(zhǎng)時(shí)間的影響目前仍不夠清楚。 

2023年9月12日，國(guó)際期刊《柳葉刀》子刊EBio Medicine發(fā)表了一篇題為L(zhǎng)ong-COVID cognitive impairments and reproductive hormone deficits in men may stem from GnRH neuronal death的研究論文，該項(xiàng)研究證明了促性腺激素釋放激素（GnRH）喪失與病理性老化期間認(rèn)知功能缺陷之間的因果關(guān)系。

研究團(tuán)隊(duì)首先測(cè)量了在COVID-19患者中HPG軸（下丘腦-垂體-性腺軸）的功能，HPG軸在正常情況下工作時(shí)，性腺激素的反饋會(huì)影響GnRH和促性腺激素的釋放，結(jié)果顯示許多患者顯示出HPG軸的功能受損，這可能與COVID-19感染有關(guān)。

圖一：男性患者血清睪酮和促性腺激素(LH和FSH)濃度

由于GnRH是一種控制生殖過(guò)程的激素，而它的產(chǎn)生和釋放受到大腦中特定細(xì)胞的調(diào)控。在一些COVID-19患者中，病毒可能會(huì)侵入大腦，并導(dǎo)致這些細(xì)胞受損，從而影響了性激素的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致性功能問(wèn)題。這些細(xì)胞通常位于大腦中的特定區(qū)域，它們通過(guò)血管系統(tǒng)將GnRH激素輸送到垂體腺，以控制生殖系統(tǒng)的工作。然而，這些細(xì)胞不是在大腦中形成的，而是在嗅覺(jué)系統(tǒng)中產(chǎn)生，然后在胚胎發(fā)育期間遷移到大腦中。因此，在某些COVID-19患者中，病毒可能通過(guò)嗅覺(jué)途徑或血液途徑進(jìn)入這些細(xì)胞，導(dǎo)致它們受損。 

新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞需要兩個(gè)關(guān)鍵因素：ACE2和TMPRSS2。ACE2是一種能夠與病毒S蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)，而TMPRSS2則幫助S蛋白與ACE2結(jié)合。當(dāng)這兩個(gè)因素合作時(shí)，病毒就能夠進(jìn)入細(xì)胞并開(kāi)始復(fù)制。為了驗(yàn)證SARS-CoV-2進(jìn)入人體細(xì)胞的方式，作者分析了感染COVID-19的患者大腦組織，特別是垂體門腦核中的組織。 

他們使用免疫熒光標(biāo)記技術(shù)觀察了病毒蛋白質(zhì)、ACE2和TMPRSS2等細(xì)胞因子的存在，結(jié)果顯示這些因子在感染患者的大腦細(xì)胞中大量存在，表明病毒成功進(jìn)入并復(fù)制。進(jìn)一步的，作者還分析了感染COVID-19患者的嗅覺(jué)系統(tǒng)，尤其是與嗅覺(jué)有關(guān)的細(xì)胞。結(jié)果顯示病毒蛋白質(zhì)、ACE2和TMPRSS2存在于嗅覺(jué)神經(jīng)層（ONL）中，這是嗅覺(jué)感受神經(jīng)元的入口處。此外，病毒的dsRNA也存在于患者的嗅覺(jué)系統(tǒng)細(xì)胞中，而在對(duì)照組中不存在。這些結(jié)果暗示了病毒可能通過(guò)嗅覺(jué)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)果如圖二所示。

圖二：COVID-19患者和未感染對(duì)照中下丘腦中病毒轉(zhuǎn)錄物和蛋白、ACE2和TMPRSS2的表達(dá)

既然SARS-CoV-2成功感染了大腦細(xì)胞，特別是與控制生殖激素的細(xì)胞相關(guān)的部分，那么GnRH神經(jīng)元是否受到SARS-CoV-2感染以及感染是否導(dǎo)致它們的損傷或死亡呢？

圖三：在COVID-19患者中，SARS-CoV-2會(huì)感染GnRH神經(jīng)元并導(dǎo)致其死亡。

通過(guò)分析感染患者的大腦組織，特別是GnRH神經(jīng)元。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在所有研究的患者大腦中，大約三分之一的GnRH神經(jīng)元顯示出異常的形態(tài)，表明它們可能處于不健康或死亡狀態(tài)。一些GnRH神經(jīng)元還表現(xiàn)出 cleaved caspase-3，這是大腦中其他受感染細(xì)胞的凋亡標(biāo)記物，這些現(xiàn)象在所有感染的患者大腦中都存在。此外，實(shí)驗(yàn)還使用RT-PCR分析了四個(gè)COVID-19患者大腦中的GnRH轉(zhuǎn)錄物，結(jié)果顯示與五個(gè)對(duì)照組大腦相比，GnRH轉(zhuǎn)錄物幾乎完全消失，總之，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果暗示SARS-CoV-2感染可能會(huì)對(duì)GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生負(fù)面影響，這可能對(duì)生殖和激素系統(tǒng)產(chǎn)生重要影響。 

綜上所述，這項(xiàng)研究探討了SARS-CoV-2感染對(duì)GnRH神經(jīng)元的潛在影響，這些神經(jīng)元在調(diào)控生殖和大腦功能中起著重要的作用。一些新冠患者在感染后仍然經(jīng)歷持續(xù)的低睪丸激素水平，這可能與GnRH神經(jīng)元的功能受損有關(guān)。這為解釋"長(zhǎng)期新冠"患者出現(xiàn)的一系列癥狀，包括認(rèn)知問(wèn)題、疲勞和嗅覺(jué)問(wèn)題，提供了新的線索。 

研究同時(shí)也揭示了GnRH神經(jīng)元與認(rèn)知和代謝功能之間的潛在關(guān)聯(lián)。這對(duì)于理解認(rèn)知衰退和代謝疾病（如糖尿?。┑臋C(jī)制以及它們?nèi)绾闻c生殖功能相互作用具有重要意義?；谶@項(xiàng)研究，進(jìn)一步研究GnRH神經(jīng)元與認(rèn)知和代謝功能之間的關(guān)聯(lián)，以揭示它們之間的詳細(xì)機(jī)制，并開(kāi)發(fā)潛在的治療方法，可能有助于應(yīng)對(duì)認(rèn)知衰退和代謝疾病。