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進(jìn)化論告訴我們，物競(jìng)天擇，適者生存。不知道大家有沒(méi)有思考過(guò)一個(gè)問(wèn)題，同性性行為不能產(chǎn)生后代，那為什么在自然選擇中同性性行為的基因依然能夠留存下來(lái)呢？以往的研究表明：雙性性行為者的基因可能具有生殖優(yōu)勢(shì),而他們的孩子會(huì)攜帶同性遺傳基因，這解釋了其遺傳持續(xù)性。

盡管同性基因可以得以遺傳，但不論怎么說(shuō)，同性之間即使是真愛(ài)，想要繁衍后代，還是需要通過(guò)異性。但是，傳統(tǒng)認(rèn)知也是可以被現(xiàn)代科學(xué)顛覆的！這不，在Nature的一篇報(bào)道中，自然生殖中的性別限制被解開(kāi)，科學(xué)家在體外將雄性小鼠的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)轉(zhuǎn)化為功能性卵細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)這些卵細(xì)胞產(chǎn)生雙父系后代。該研究由Kenta Murakami等人發(fā)表，題為Generation of functional oocytes from male mice in vitro。

本顛覆性實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)是雄性小鼠的多能干細(xì)胞（PS細(xì)胞），這些細(xì)胞具有變成體內(nèi)任何類型細(xì)胞的潛力。然而，由于它們攜帶的是XY性染色體，按照自然界的規(guī)律，這些細(xì)胞無(wú)法發(fā)育成卵母細(xì)胞。但是，科學(xué)家們通過(guò)一系列精細(xì)的操作，改變了這些細(xì)胞的染色體組成，將它們從XY轉(zhuǎn)變?yōu)閄X，從而模擬了雌性細(xì)胞的特征。

那他們究竟做了些什么？
首先，科學(xué)家們使用了CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，這是一種實(shí)現(xiàn)在基因組中精確剪切和插入的工具。通過(guò)CRISPR-Cas9系統(tǒng)在小鼠胚胎干細(xì)胞（ES cells）中敲入DsRed（一種紅色熒光蛋白）至X染色體，以監(jiān)測(cè)X染色體的數(shù)量。

由于干細(xì)胞長(zhǎng)期培養(yǎng)過(guò)程中會(huì)發(fā)生染色體改變，大約6% 的胚胎干細(xì)胞會(huì)自發(fā)失去Y染色體。因此，自然培養(yǎng)后通過(guò)篩選，研究人員成功獲取了丟失Y染色體的ES細(xì)胞，生成了XO型的ES細(xì)胞。

隨后，研究人員使用逆轉(zhuǎn)紡錘體組裝檢查點(diǎn)抑制劑處理XO型ES細(xì)胞，對(duì)它們繼續(xù)培養(yǎng)獲得X染色體復(fù)制的ES細(xì)胞。為了驗(yàn)證生成的XX ES細(xì)胞的基因完整性，研究人員通過(guò)熒光激活細(xì)胞排序和熒光原位雜交等方法，確認(rèn)了X染色體的復(fù)制，從而產(chǎn)生了XX型的ES細(xì)胞。

圖1：ES細(xì)胞中的性別轉(zhuǎn)換和卵母細(xì)胞體外生產(chǎn)

接下來(lái)，性轉(zhuǎn)換后的XX型ES細(xì)胞被誘導(dǎo)分化為原始生殖細(xì)胞樣細(xì)胞（PGCL cells），隨后與雌性胚胎日12.5天的生殖腺體細(xì)胞聚集，并在體外分化（IVDi）培養(yǎng)條件下培養(yǎng)。
在這個(gè)系統(tǒng)中，細(xì)胞開(kāi)始分化，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌虍a(chǎn)生卵母細(xì)胞的前體細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程就像是在細(xì)胞的一生中按下了“重置”按鈕，讓它們重新獲得了發(fā)育成卵母細(xì)胞的能力。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重建后的XX型胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的卵母細(xì)胞的數(shù)目明顯大于來(lái)自親代XY和XO型胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的卵母，并且這些體外培養(yǎng)的卵母細(xì)胞在很多方面都與自然狀態(tài)下的卵母細(xì)胞相似。

圖2：常染色體非整倍體XY ES細(xì)胞的卵母細(xì)胞生產(chǎn)

隨后，研究人員還研究了三體16號(hào)染色體（一種唐氏綜合癥模型）對(duì)卵子形成的影響。
通過(guò)使用reversine處理，他們對(duì)卵母細(xì)胞進(jìn)行了誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)16三體沒(méi)有破壞PGCLC分化，但大部分PGCLC無(wú)法分化為原始卵母細(xì)胞。與此形成鮮明對(duì)比的是，來(lái)自整倍體ES細(xì)胞的原始卵母細(xì)胞能夠分化成為 PGCL細(xì)胞和初級(jí)卵母細(xì)胞。這說(shuō)明：在IVDi時(shí)期，常染色體非整倍體在早期階段嚴(yán)重?fù)p害卵子生成，但在糾正非整倍體后，體外卵子生成能力得到恢復(fù)！
為了評(píng)價(jià)性轉(zhuǎn)換生成的卵母細(xì)胞功能，一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)是看它們是否產(chǎn)生后代，并且，若來(lái)自雄性體細(xì)胞的誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPS）能夠誘導(dǎo)生成這種有功能的卵母細(xì)胞，其應(yīng)用范圍將會(huì)更加廣泛。
因此，研究者取8周齡雄性小鼠的尾端成纖維細(xì)胞獲得iPS細(xì)胞用于性別轉(zhuǎn)換。他們發(fā)現(xiàn)XX iPS細(xì)胞成功分化為PGCL細(xì)胞、原代卵母細(xì)胞、GV卵母細(xì)胞和MII卵母細(xì)胞。并且，這些MII卵子能夠與野生型精子進(jìn)行體外受精（IVF），并發(fā)育成兩細(xì)胞胚胎。接著，研究人員將這些兩細(xì)胞胚胎移植到假孕的ICR小鼠中，結(jié)果有1.1%的胚胎能夠發(fā)育成活體幼崽。這些幼崽的生長(zhǎng)和體重與之前報(bào)道的使用XX型iPS細(xì)胞來(lái)源的卵子產(chǎn)生的后代相似，且所有測(cè)試中，幼崽均顯示出正常的生育能力。

圖3：性轉(zhuǎn)化的iPS細(xì)胞體外分化的卵母細(xì)胞產(chǎn)生的后代

由于性別轉(zhuǎn)換系統(tǒng)高度依賴于整合在X染色體上的報(bào)告基因，因此作者試圖找到一種內(nèi)源性標(biāo)記物以區(qū)分iPS生產(chǎn)的XX胚胎干細(xì)胞和與iPS生產(chǎn)的XO胚胎干細(xì)胞。

通過(guò)比較兩種基因型ES細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，研究人員發(fā)現(xiàn)CD38的表達(dá)水平在XX型ES細(xì)胞中比XO型ES細(xì)胞高2.9倍。利用抗CD38抗體和FACS，研究人員能夠從XO型ES細(xì)胞中分離出XX型ES細(xì)胞，這些細(xì)胞隨后能夠分化為PGCL細(xì)胞，并在IVDi培養(yǎng)中產(chǎn)生卵子。

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究展示了在體外條件下將雄性小鼠的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有功能的雌性卵子的可能性，并證明了這些卵子能夠產(chǎn)生具有生育能力的后代。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)未來(lái)的生殖生物學(xué)研究和生殖醫(yī)學(xué)具有重要的意義。