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美鳳力臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心
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通常情況下，性染色體為 XY 的小鼠發(fā)育睪丸，染色體為 XX 的小鼠發(fā)育卵巢。早期性腺是成為卵巢還是睪丸取決于細(xì)胞發(fā)育為作為睪丸支持細(xì)胞的塞托利細(xì)胞（Sertoli cell），還是發(fā)育為作為卵巢支持細(xì)胞的顆粒前細(xì)胞（pregranulosa cell）。這一決定來自一組基因的活性協(xié)調(diào)，比如 Y 染色體上的 Sry 基因，該基因有很短的時(shí)間窗口來推動(dòng)睪丸的發(fā)育。如果不這樣做，性腺就會(huì)默認(rèn)成為卵巢。
在一項(xiàng)新的研究中，來自法國(guó)蔚藍(lán)海岸大學(xué)、英國(guó)弗朗西斯-克里克研究所和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員研究了一個(gè)稱為Wt1的基因在小鼠性發(fā)育中的作用。為此，他們培育出了Wt1基因發(fā)生改變的小鼠，以了解該基因的作用。他們發(fā)現(xiàn)，WT1蛋白的一種形式（-KTS）對(duì)性腺的形成至關(guān)重要，因?yàn)槿绻狈@種蛋白，XY和XX小鼠的塞托利細(xì)胞和顆粒前細(xì)胞都無法形成。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年11月3日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The -KTS splice variant of WT1 is essential for ovarian determination in mice”。
隨后，這些作者研究了Wt1發(fā)生突變的小鼠，這些小鼠只制造-KTS形式的WT1蛋白。在這種情況下，他們發(fā)現(xiàn)它們產(chǎn)生了兩倍的-KTS來彌補(bǔ)其他形式的WT1蛋白的缺乏。
較高的-KTS含量減少了XY性腺中Sry的表達(dá)，增加了參與卵巢發(fā)育的基因的表達(dá)。這使得SRY 的產(chǎn)生從未達(dá)到觸發(fā)發(fā)睪丸發(fā)育所需的水平。這意味著XY小鼠在存在過多-KTS的情況下發(fā)育雌性性腺，這表明無論性染色體是 XX 還是 XY，-KTS形式的WT1是雌性性腺發(fā)育的早期觸發(fā)因素。
在人類中，WT1 的突變可導(dǎo)致弗雷澤綜合征（Frasier Syndrome），該疾病造成腎功能和性腺發(fā)育受損。它對(duì) XX 和 XY 染色體的人都有影響，但最明顯的是會(huì)導(dǎo)致 XY 染色體的人出現(xiàn)卵巢，盡管這些卵巢會(huì)在出生前退化。
論文共同作者、弗朗西斯-克里克研究所干細(xì)胞生物學(xué)與發(fā)育遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Robin Lovell-Badge說，“我們對(duì)Wt1及其變體的了解由來已久，但-KTS形式的真正作用直到現(xiàn)在才被人們發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)將有助于我們理解性腺發(fā)育的早期階段，因?yàn)樵谶@一階段，僅有幾個(gè)細(xì)胞會(huì)做出關(guān)鍵性的決定，而這些決定不僅會(huì)影響性腺的命運(yùn)，還會(huì)影響身體其他部位的性別?！?br/>論文通訊作者、蔚藍(lán)海岸大學(xué)瓦爾羅斯生物研究所小組組長(zhǎng)Marie-Christine Chaboissier說，“九十年代初，當(dāng)睪丸決定基因Sry被確定后，人們希望參與選擇制造睪丸或卵巢的其他主要角色能夠迅速出現(xiàn)。但是，盡管許多其他必要的基因已經(jīng)逐步出現(xiàn)，但是直到現(xiàn)在，在五個(gè)歐洲團(tuán)隊(duì)的共同努力下，才找到了一個(gè)與Sry相當(dāng)?shù)穆殉仓鳑Q定基因。也許有點(diǎn)諷刺的是，這個(gè)尋找已久的因子是 Wt1 基因的一種變體，而 Wt1 基因也是在同一時(shí)期被描述出來的，然而，由于該基因和系統(tǒng)的復(fù)雜性，我們需要現(xiàn)代分子遺傳學(xué)工具來獲得這方面的證據(jù)?！?/p>
-KTS是卵巢支持細(xì)胞性別分化所必需的。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add8831。
論文第一作者、蔚藍(lán)海岸大學(xué)Chaboissier 實(shí)驗(yàn)室資深科學(xué)家Elodie Gregoire說，“由于 WT1 的 -KTS 變體如此早地發(fā)揮作用，因此它代表了一個(gè)理想的切入點(diǎn)來破譯參與卵巢發(fā)育啟動(dòng)的調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)，這反過來可能有助于確定自發(fā)性或不明原因性發(fā)育障礙的分子和遺傳基礎(chǔ)。”
除了完成性別決定的重要拼圖外，這一發(fā)現(xiàn)還將幫助科學(xué)家們了解WT1在其他系統(tǒng)中的作用，如腎臟發(fā)育和一種稱為維爾姆斯腫瘤（Wilms tumor）的腎瘤。它還可能為更廣泛的細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制提供線索。
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